Diseño y selección por topología molecular de nuevos compuestos antimicobacterianos

by García García, Ángeles

RESUMEN A través de la Historia, la tuberculosis ha sido una de las epidemias que más muertes ha causado. Hoy en día, tanto la tuberculosis como las infecciones ocasionadas por el complejo M. avium constituyen un reto de salud pública sin par, no sólo por la gravedad de las mismas sino por la dificultad que entraña su tratamiento. Con esta motivación, y haciendo uso de la topología molecular, iniciamos el diseño y selección de nuevos compuestos potencialmente activos frente a Mycobacterium tuberculosis (MTBC) y frente al complejo Mycobacterium avium (MAC). La topología molecular sirve para encontrar relaciones cuantitativas entre una propiedad física, química o biológica y estructuras moleculares, basándose en la caracterización numérica de las mismas a través de unos índices o descriptores topológicos (IT), es decir, se trata de obtener las funciones topológicas: P(IT) = A0 + ?Ai (IT), donde P representa la propiedad, A0 y el conjunto de términos Ai los coeficientes de regresión. Con objeto de mejorar la eficacia de las funciones, fueron introducidas 4 nuevas familias de descriptores, particularmente derivados de índices de conectividad de Kier y Hall, así como de índices de carga. Una vez calculados los IT de 45 compuestos con actividad antituberculosa contrastada, fueron obtenidas las funciones de predicción de doce propiedades farmacológicas de cada uno de los compuestos activos, y las de clasificación que nos permitieron discriminar entre compuestos activos e inactivos frente a estos dos grupos de patógenos. A continuación se diseñaron los modelos de actividad antituberculosa, haciendo uso de las funciones seleccionadas, y fueron aplicados a bases de datos de estructuras químicas para la selección de sustancias potencialmente activas. Finalmente, realizamos los ensayos microbiológicos in vitro encaminados a determinar la concentración mínima inhibitoria (CMI) para detectar la posible actividad antituberculosa de los compuestos seleccionados. Las conclusiones obtenidas fueron las siguientes: 1. Los nuevos IT aportan una mejora de más de un 30% en las funciones de predicción sobre los ya descritos, y una gran eficacia para discriminar entre compuestos activos e inactivos frente a MTBC y frente al MAC. 2. Las funciones obtenidas utilizando IT, han demostrado que es posible predecir eficazmente la CMI y otras propiedades farmacológicas de los compuestos activos. 3. Se han obtenido modelos útiles para la selección de compuestos activos frente a MTBC y frente al MAC. 4. Entre los nuevos compuestos seleccionados a través de los modelos discriminantes de actividad: 10 son activos frente a MTBC: cloruro de benzalconio (BAK), dinitrocresol, DOCA, linezolid, paromomicina, pentamidina, reserpina, ribavirina, TPEN y trifluoperazina, siendo los más activos linezolid y pentamidina con una CMI inferior a 4 µg/mL. 6 son activos frente a MAC: BAK, linezolid, paromomicina, TPEN, trifluoperazina y pentamidina, siendo los más activos BAK, paromomicina, TPEN y trifluoperazina con una CMI comprendida entre 4 y 8 µg/mL. 5. Se han seleccionado 6 nuevas pirimidinas sustituidas sintetizadas en la Universidad de Gerona. Sus ensayos in vitro ponen de manifiesto que la CMI frente a MTBC está comprendida entre 32 y 64 µg/mL. Los resultados obtenidos con las funciones de predicción informan que teóricamente presentan un buen perfil farmacológico, lo que nos induce a considerar a estas moléculas como posibles cabezas de serie para el diseño de nuevos antituberculosos.