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missense mutations in the ventricular myosin regulatory light chain gene Genetic analysis in hypertrophic cardiomyopathy

by Kabaeva, Zhyldyz

Abstract (Summary)
Die Hypertrophe Kardiomyopathie (Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM) ist eine Erkrankung des Herzens, die durch eine Hypertrophie des Myokards und einem erhöhten Risiko für den plöztlichen Herztod charakteriziert ist. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt. Neun HCM-assozierte Genen wurden bisher beschrieben, die alle für Sarkomer-Proteine kodierend. Mutationen in den Genen für die essentielle (ELC) und regulatorische (RLC) leichte Myosin-Kette sind für ca. 1% bzw. 1-7% aller HCM-Fälle verantwortlich. Bisher gibt es nur wenige Informationen zum Krankheitsverlauf und zur Prognose bei HCM-Formen, die durch Mutationen in diesen Genen verursacht werden. Ziel dieser Studie war daher, das ELC- bzw. RLC-Gen in einem Kollektiv klinisch gut charakterisierter HCM-Patienten hinsichtlich möglicher krankheitsverursachender Mutationen zu analysieren. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob die hier identifizierten Mutationen mit einem malignen bzw. benignen Phönotyp assoziiert sind. Methoden: 71 unverwandete Patienten mit primärer HCM wurden mittels körperlicher Untersuchung, EKG und Echokardiographie evaluiert. Die aus Blutlymphozyten extrahierte DNA wurde mittels exonspezifischer PCR-Amplifikation und Single-strand-conformation-polymorphism (SSCP) Analyse auf Mutationen in den 6 Exons des ELC- und 7 Exons des RLC-Gens untersucht. Proben mit auffälligen Bandenmustern wurden direkt sequenziert. Ergebnisse: Die systematische Analyse ergab zwei krankheitsassoziierte Mutationen im RLC-Gen, die zu einem Aminosäurenaustausch führen. Im ELC-Gen wurden keine Mutationen gefunden. Die erste Mutation im RLC-Gen ist ein G zu A-Basenaustausch an Position c.64 im Exon 2, der zu einem Austausch von Glutamat durch Lysin im Codon 22 führt. Die zweite Variante verursacht eine Argininsubstitution durch Glutamin im Codon 58 aufgrund eines Basenpaaraustausches an Position c.173 im Exon 4 (G zu A). Beide Mutationen betreffen hoch-konservierte Aminosäuren in der amino-terminalen Domöne des RLC in der Nähe von möglichen Phosphorylierungs- bzw. Kalcium-Bindungsstellen. Zusätzlich wird die elektrische Ladung dieser Proteinregion durch den Aminosäurenaustausch verändert. Die Glu22Lys-Mutationen konnte in sieben Individuen der Familie K identifiziert werden und ist mit einer geringen septalen Hypertrophie, einer späten klinischen Manifestation sowie einem benignen Verlauf und einer guten Prognose assoziiert. Die Arg58Gln-Mutation ist ebenfalls mit einer moderaten Septumhypertrophie aber mit einem frühen Krankheitsbeginn und einem vorzeitigen Auftreten eines plätzlichen Herztodes in der Familie B assoziiert. Zusätzlich wurden mehrere Abweichungen von der Referenz-Sequenz, eine stumme Mutation sowie zwei "Single Nucleotide Polymorphisms" (SNPs) während des Screenings in beiden Genen identifiziert. Die SNPs verursachen keinen Aminosäureaustausch und beeinflussen nicht den Splei§vorgang, soweit dies durch ihre Lokalisation vorhersagbar ist. Schlussfolgerung: Zwei missense Mutationen konnten in der regulatorischen leichten Myosinkette identifiziert und sowohl mit einem benignen als auch einem malignen HCM-Phänotyp assoziiert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Genotypisierung wertvolle Informationen für die Risikostratifizierung, die genetische Beratung sowie für Therapiestrategien in der Hypertrophe Kardiomyopathie liefern kann.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Medizin Kardiomyopathie plötzlicher Herztod

ISBN:

Date of Publication:11/11/2002

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