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Développement et évaluation de formulations lipidiques à poudre sèche pour inhalation

by Sebti, Thami

Abstract (Summary)
De nos jours, la voie inhalée constitue le mode d’administration optimal dans le traitement de nombreuses affections respiratoires, et suscite beaucoup d’intérêt pour la délivrance systémique de médicaments. Cependant, le poumon est un organe complexe doté de mécanismes de défense efficients qui limitent la déposition des particules inhalées et les éliminent très rapidement. Cette voie d’administration fait donc l’objet de programmes de recherche intensifs visant à améliorer l’efficacité de la délivrance et la compliance du patient. Il faut néanmoins signaler que le nombre d’excipients dont l’innocuité a été démontrée en inhalation (sous forme de poudre sèche) reste extrêmement limité à l’heure actuelle. A cet égard, l’utilisation de microparticules lipidiques solides (mPLS), constituées d’un mélange de cholestérol et de phospholipides biodégradables et caractérisés par une température de transition de phase élevée, a été envisagée. Le procédé retenu pour la préparation de ces mPLS est la technique d’atomisation à température modérée (spray-drying). Dans un premier temps, le travail a consisté à mettre au point les conditions opératoires de fabrication (température et débit de l’air d’entrée et de sortie, débit de pulvérisation, pression et température de l’air de pulvérisation, etc.) ainsi que les paramètres de formulation (proportions de cholestérol / phospholipides / principe actif (PA)) afin d’obtenir de manière reproductible des microparticules présentant les caractéristiques appropriées pour une délivrance pulmonaire. Deux types de formes ont été développés : Une forme à poudre sèche dite conventionnelle (mélange physique PA-excipient). Les particules cohésives de PA sont mélangées au transporteur lipidique en vue d’améliorer leurs propriétés d’écoulement et de favoriser leur redispersion lors de l’inhalation. Une forme matricielle permettant également d’améliorer les propriétés d’écoulement et de dispersion, mais qui à la différence de la forme précédente ne nécessite pas d’étape de mélange. Elle consiste à incorporer le PA dans la masse lipidique. Dans ce cas-ci, l’utilisation de tels excipients a pour effet de modifier les propriétés de dissolution du PA et donc de contrôler sa vitesse de libération. Ensuite, les caractéristiques physico-chimiques des mPLS ont été évaluées. Celles-ci comprenaient aussi bien la taille et la distribution de taille (analyse granulométrique par diffraction laser) que la forme (analyse par microscopie électronique à balayage) et la densité des particules produites (analyse par tassement). Ont suivi les évaluations de l’état physique (polymorphisme) et des propriétés thermiques par calorimétrie à balayage différentiel et par diffraction aux rayons X. Le procédé de micronisation par atomisation a permis d’obtenir des microparticules sphériques de structure homogène dont la surface apparaît comme parfaitement lisse et régulière. Les mPLS, et plus particulièrement les formulations matricielles, se caractérisent par des densités relativement faibles et de bonnes propriétés d'écoulement. Les performances d’aérosolisation ont été étudiées au moyen de l’impacteur en verre et de l’impacteur liquide multi-étages. Les mPLS présentent un comportement aérodynamique remarquable ; les fractions pulmonaires (FP) sont significativement supérieures à celles des produits de référence (Pulmicortâ Turbohalerâ 200 µg et Flixotide® Diskusâ 250 µg) ainsi qu’à celles d’autres formulations conventionnelles délivrées via le même dispositif d’inhalation (Aeroliserâ). Puis, une étude de stabilité a été réalisée sur les formulations dont les propriétés satisfaisaient à nos exigences. Il en ressort que les mPLS conservent leurs caractéristiques initiales pour autant que les conditions de stockage ne dépassent pas les 30°C/65% HR. Dans le cadre de l’optimisation du processus de mélange de poudres à PA cohésif et faiblement dosé (destinées à une inhalation sous forme de poudre sèche), une étude a porté sur l’influence vis à vis de l’homogénéité du mode d’action et des caractéristiques de trois types de mélangeurs fréquemment employés pour effectuer des mélanges solides pulvérulents : un mélangeur à cuve mobile de type Turbula®, un mélangeur planétaire (Colette MP-20®) et un mélangeur-granulateur à haute vitesse (Mi-Pro®). Il a été démontré, par après, que les mélanges physiques PA-excipients lipidiques s’effectuent de façon efficace dans les conditions opératoires fixées. Finalement, une étude pharmaco-scintigraphique a été menée à l’Hôpital Erasme sur six volontaires sains. Les résultats de déposition pulmonaire sont en parfaite corrélation avec les valeurs de FP observées in vitro. En revanche, les résultats de l’analyse pharmacocinétique ne sont pas assez concluants pour mettre en évidence la régulation de la cinétique de libération du PA à partir des formes matricielles.
Bibliographical Information:

Advisor:Duez, Pierre; Amighi, Karim; Kaufmann, Jean-Michel; Malonne, Hughes; Colombo, Paolo; Gayot, Anne; Nève, Jean

School:Université libre de Bruxelles

School Location:Belgium

Source Type:Master's Thesis

Keywords:dpi atomisation inhalation microparticules lipidiques

ISBN:

Date of Publication:06/26/2006

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