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Síntesi estereoselectiva de nucleòsids bicíclics i ramificats

by Molas Porqueras, Maria Pineda

Abstract (Summary)
RESUMEN Las infecciones de origen vírico constituyen actualmente una causa muy importante de enfermedad y mortalidad en todo el mundo. Desde finales del siglo XIX la vacunación ha constituído la primera respuesta terapéutica eficaz contra la patogénesis viral, habiendo reportado numerosos éxitos en el tratamiento de numerosas enfermedades. Actualmente, esta aproximación inmunoterapéutica se ve limitada, hecho que ha propiciado el desarrollo de nuevos fármacos de origen sintético para tratar estas enfermedades. En este sentido, los análogos de nucleósidos ocupan un lugar preponderante en la lista de moléculas aprobadas para ser utilizadas en clínica humana. En concreto, estos productos se utilizan en el tratamiento de enfermedades como el SIDA y en diferentes tipos de cáncer y de tumores. Los nucleósidos bicíclicos tienen movilidad conformacional restringida, y han sido ampliamente utilizados en la síntesis de nuevos oligonucleótidos. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado una estrategia de síntesis de nuevos nucleósidos bicíclicos, utilizando la glucosa como producto de partida. La estrategia sintética utilizada transcurre a través de un sulfito cíclico que conduce eficazmente a la obtención del biciclocarbohidrato mediante un tratamiento en medio básico. El acoplamiento del carbohidrato bicíclico con las diferentes bases nitrogenadas se ha llevado a cabo empleando las condiciones de Niedballa y Vorbrügen, obteniéndose eficazmente los nucleósidos bicíclicos análogos del ddC y del ddA después de una serie de transformaciones convencionales. El estudio conformacional de los compuestos obtenidos se ha realizado empleando diferentes técnicas experimentales y programas de cálculo. Los ensayos in vitro realizados a partir de estos compuestos han demostrado que no poseen actividad biológica. Algunos nucleósidos que incorporan ramificaciones en diferentes posiciones del anillo de carbohidrato han resultado ser eficaces contra diferentes virus y bacterias. En este sentido, hemos realizado la síntesis de nuevos nucleósidos ramificados en posición anomérica empleando el glicidol o el manitol como productos de partida. La etapa clave de esta síntesis consiste en la obtención de la unidad de tetrahidrofurano mediante una reacción de ciclación de un alquenpoliol inducida por electrófilos de yodo. Este compuesto se ha transformado en un exoglical mediante un tratamiento en medio básico. La activación del glical exocíclico con un reactivo electrófilo de yodo o de fluor seguida del ataque nucleófilo de una base nitrogenada ha permitido obtener eficazmente los 1-yodometil y 1-fluorometilnucleósidos de interés. Los 2,3-didesoxinucleósidos suelen ser inestables frente a la ruptura hidrolítica del enlace glicosídico. Con el fin de solventar esta deficiencia se ha desarrollado la síntesis de isonucleósidos, en los cuales la base nitrogenada está anclada a los carbonos 2 o 3 mientras que se mantiene la relación cis con el grupo hidroximetilo. Teniendo en cuenta estos antecedentes, se ha realizado la síntesis de nuevos 2-isonucleósidos ramificados en la posición 2. La obtención de estos compuestos se ha planteado a partir de la activación de un doble enlace exocíclico con un reactivo electrófilo y posterior ataque nucleófilo de una base nitrogenada. El anillo de tetrahidrofurano se ha preparado mediante una reacción de ciclación radicalaria reductiva a partir de un propargiltioéter o bien de una propargilsulfona.
This document abstract is also available in Catalan and English.
Bibliographical Information:

Advisor:Castillón Miranda, Sergio; Matheu Malpartida, María Isabeñ

School:Universitat Rovira i Virgili

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:departament de química analítica i orgànica

ISBN:

Date of Publication:07/17/2002

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