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Análisis en animales transgénicos del papel del incremento en la gliceroneogénesis o en la captación de glucosa por el tejido adiposo

by Muñoz Forero, Sergio Antonio

Abstract (Summary)
La obesidad y la diabetes de tipo 2 se han convertido en las dos grandes epidemias de los países desarrollados y en vías de desarrollo. El conocimiento de las causas y mecanismos que desencadenan la obesidad, resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2 es de vital importancia para su posterior prevención y tratamiento. Tanto la producción de glicerol-3¬fosfato como la obtención de ácidos grasos libres son fundamentales para la síntesis de triglicéridos por el tejido adiposo. Por tanto, alteraciones metabólicas primarias en el tejido adiposo que incrementen la obtención de glicerol-3-fosfato podrían aumentar su capacidad de almacenar lípidos, induciendo el desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2. En condiciones fisiológicas, se considera que el adipocito produce glicerol-3-fosfato a partir de la glucosa durante el periodo post-prandial, o a través de la gliceroneogénesis durante el ayuno. Así, en la primera parte de este estudio, se analizaron los efectos de un incremento en la gliceroneogénesis del tejido adiposo a través de la sobreexpresión de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) en ratones. La sobreexpresión de PEPCK llevaba a un incremento en la reesterificación de ácidos grasos y un mayor depósito de lípidos en tejido adiposo. Aunque estos animales eran obesos hipertróficos, mostraban una sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa similar a los controles. Ello probablemente era debido a la ausencia de niveles elevados de FFAs, junto con la ausencia de depósito de grasa en tejidos no adiposos y altos niveles de adiponectina sérica. Posteriormente, los ratones transgénicos aP2-PEPCK se alimentaron con una dieta alta en lípidos durante un breve período. Tras la dieta, estos animales presentaban obesidad mórbida y una severa resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa respecto a los controles. Por tanto, los efectos combinados de la dieta alta en lípidos junto al incremento en la reesterificación de ácidos grasos en tejido adiposo, probablemente saturaban la capacidad de éste de almacenar lípidos. Ello llevaba al depósito de lípidos en hígado y a hipertrigliceridemia. Además, la acumulación de lípidos en tejido adiposo marrón disminuía su capacidad termogénica. Todo ello contribuiría a la obesidad y resistencia a la insulina tan severas que presentaban estos animales transgénicos tras la dieta. Estos resultados sugieren que la capacidad del tejido adiposo blanco para almacenar lípidos es crucial para el mantenimiento de la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, un incremento en la fosforilación de la glucosa por el tejido adiposo podría llevar a una mayor esterificación de ácidos grasos y depósito de lípidos, a través de un aumento en su obtención de glicerol-3-fosfato. Por ello, en la segunda parte del estudio, se expresó la enzima glucoquinasa (GK) en tejido adiposo de ratones, una enzima reguladora de la utilización de glucosa en hígado. La presencia de GK en tejido adiposo incrementaba su captación basal de glucosa, y mejoraba la tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina en estos animales. A pesar de la mayor captación de glucosa en tejido adiposo blanco, ello no generaba más glicerol-3-fosfato ni alteraba su depósito de lípidos, sino que aumentaba su producción de lactato, incrementando sus niveles circulantes. Todos estos resultados sugieren que la regulación del aporte de glicerol-3-fosfato contribuye al control de la síntesis de triglicéridos. Además, muestran la implicación directa de la PEPCK en la síntesis de glicerol-3-fosfato y resaltan el papel clave de la gliceroneogénesis en la reesterificación de ácidos grasos y la acumulación de grasa en el tejido adiposo. Sin embargo, el incremento en la captación de glucosa no es suficiente para promover la generación de glicerol-3-fosfato y el depósito de grasa.
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Bibliographical Information:

Advisor:Bosch i Tubert, Fàtima; Franckhauser, Sylvie

School:Universitat Autónoma de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:406 departament de bioquimica i biologia molecular

ISBN:

Date of Publication:05/29/2006

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