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Étude des mécanismes de régulation négative utilisés par Leishmania pour contrer la réponse immunitaire innée

by Forget, Geneviève

Abstract (Summary)
Leishmania est un parasite intracellulaire reconnu pour sa capacité à inhiber sa cellule hôte, le macrophage, et ainsi favoriser sa survie. Il parvient principalement à altérer des fonctions impliquées dans l’action microbicide du phagocyte (dont le monoxyde d’azote (NO)) ou dans la réponse immunitaire. On a associé ce phénomène à l’altération de plusieurs voies de signalisation de la cellule telles celles dépendantes du Ca2+, de la PKC, de JAK2/STAT1? et de ERK1/2. Il a précédemment été démontré que le parasite pouvait, en outre, induire l’activité des phosphotyrosines phosphatases (PTP) et plus spécialement celle de la PTP SHP-1. On reconnaît cette dernière comme un puissant inhibiteur de la signalisation cellulaire dépendante des tyrosines kinases. De plus, l’usage d’inhibiteurs de PTP a démontré l’importance de ces dernières dans la survie du parasite in vivo et in vitro. C’est pourquoi l’objectif de la présente thèse était de vérifier le rôle de la SHP-1 dans la survie du parasite in vivo et in vitro mais également dans l’inactivation du macrophage provoquée par l’infection. Pour ce faire, des souris déficientes en SHP-1, les viable motheaten, et des macrophages dérivés de celles-ci ont été infectés par Leishmania. In vivo, l’infection et l’inflammation chez les souris déficientes en SHP-1 étaient quasi inexistantes, grâce à l’action des cellules inflammatoires, surtout les neutrophiles, et à l’augmentation de la production de NO. Ce recrutement inflammatoire accru était causé par l’élévation des taux de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines. In vitro, l’absence de la SHP-1 empêchait la survie du parasite selon des mécanismes dépendants et indépendants de la production de NO. Le rôle de la SHP-1 dans l’inhibition de cette production se situait au niveau de l’inactivation des kinases JAK2 et ERK1/2 et des facteurs de transcription NF-?B et AP-1. Par contre, l’inactivation spécifique du facteur de transcription STAT1? ne dépendait pas de l’activité de la SHP-1 mais plutôt de celle des protéasomes cellulaires. En définitive, cette thèse démontre que l’activation de la SHP-1 est essentielle à la survie de Leishmania et à sa propagation, mais qu’il parvient également à inactiver le macrophage en favorisant la dégradation de STAT1? par les protéasomes.
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Bibliographical Information:

Advisor:Olivier, Martin

School:Université Laval

School Location:Canada - Quebec / Québec

Source Type:Master's Thesis

Keywords:médecine

ISBN:

Date of Publication:01/01/2004

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