Identificació i caracterització dels executors de la mort cel·lular per isquèmia en els cardiomiòcits

by Bahi i Pla, Núria

Resumen El objetivo principal de este trabajo ha sido la caracterización del proceso de muerte celular en cardiomiocitos durante la isquemia. En nuestro estudio hemos demostrado que la expresión de las principales proteínas reguladoras de muerte celular dependiente de caspasas se reprime durante el desarrollo cardíaco. En correlación con este hecho hemos observado que la muerte celular inducida por isquemia es dependiente de caspasas en cardiomiocitos embrionales, mientras que los cardiomiocitos postmitóticos mueren de forma independiente de caspasas. En nuestro trabajo hemos demostrado también que Endonucleasa G (EndoG) es la principal nucleasa responsable de la degradación de ADN en los cardiomiocitos postnatales durante la isquemia, y en particular de la señal positiva de TUNEL, mientras que Apoptosis-inducing factor (AIF) podría proteger la supervivencia de los cardiomiocitos durante la reoxigenación. La relevancia de ambas moléculas correlaciona con nuestros resultados en los que EndoG y AIF aumentan su expresión durante el desarrollo cardíaco. Por último, hemos determinado que BNIP3, miembro de la familia de Bcl2, induce el proceso de degradación de ADN dependiente de EndoG durante la isquemia cardiaca sin impedir la salida de esta proteína de la mitocondria. Hace más de una década que se sugirió por primera vez la relevancia de la muerte apoptótica en el corazón en contraposición a la muerte necrótica. A pesar de que se ha sugerido la implicación de la vía apoptótica dependiente de receptores de muerte, así como de la vía mitocondrial, e incluso se ha descartado la implicación de caspasas en la muerte isquémica, hoy en día aún se desconocen muchos de los mecanismos implicados en este proceso. Dentro de este contexto nuestro trabajo es relevante porque: descarta la implicación de las caspasas en la muerte cardiaca durante la isquemia, identifica a Endonucleasa G como a un ejecutor de muerte durante la isquemia cardiaca e identifica a BNIP3 como a una proteína mitocondrial que puede controlar este mecanismo de muerte. Nuestros datos pueden ayudar a interpretar la salida de citocromo c y la señal positiva de TUNEL, ya que hemos determinado que Endonucleasa G origina la señal de TUNEL en los cardiomiocitos y que la salida de citocromo c no activa muerte dependiente de caspasas en cardiomiocitos postnatales.