Details

Expressió del receptor domini discoidina 1 (DDR1) en cervell huma. Relació amb l'esquizofrènia

by Roig Bou, Bàrbara

Abstract (Summary)
RESUM TESI DOCTORAL Doctoranda: Bàrbara Roig Bourgine Títol Tesi doctoral: Expressió del receptor domini discoidina 1 (DDR1) en cervell humà. Relació amb lesquizofrènia Nom i cognoms del director/s/a/es : Elisabet Vilella Cuadrada Departament responsable de la tesi : Medicina i Cirurgia Lesquizofrènia és una de les psicosis més comunes que té una prevalença dun 1% en la població mundial i una etiologia desconeguda. Una de les hipòtesis etiopatològiques més recolzades per lesquizofrènia és la teoria del neurodesenvolupament la qual postula que lorigen de la esquizofrènia tindria lloc per alteracions de la neurogènesi i gliogènesi en les etapes del desenvolupament perinatal. Nombrosos estudis han descrit diverses alteracions de la mielina (substància blanca del cervell) en pacients esquizofrènics. La mielinització dels axons és important per una correcta transmissió del senyal entre neurones. Les cèllules responsables de sintetitzar mielina per embolcallar el axons en el cervell són els oligodendròcits. En humans els majors pics del procés de mielinització ocorren en la etapa perinatal, infantesa i adolescència. En aquesta última etapa és on es manifesten majoritàriament els primers símptomes de lesquizofrènia. Diversos estudis de lligament apunten a que a la regió cromosòmica 6p hi podria haver un gen o gens de susceptibilitat per lesquizofrènia. El nostre grup va escollir un gen daquesta regió, el gen que codifica pel Receptor Domini Discoidina 1 (DDR1), com a candidat per lesquizofrènia. Se sap que DDR1 és un receptor tirosina quinasa que sexpressa de forma molt important en zones proliferatives durant el neurodesenvolupament del cervell de rata i ratolí i també sha vist que sexpressa en cervell humà. DDR1 té com lligant el collagen, el qual promou la diferenciació i proliferació de les cèllules neuroepitelials en rates. El nostre grup ha observat una important expressió de DDR1 en la substància blanca i en concret en els oligodendròcits durant el desenvolupament pre i postnatal en ratolins. A demés lexpressió daquest receptor segueix un patró espacio-temporal al procés de mielinització. En la present tesi doctoral hem estudiat per primera vegada en detall el patró dexpressió gènica i proteïca del receptor DDR1 en cervell humà mitjançant tècniques específiques dhibridació in situ, immunohistoquímica i de quantificació dRNAm. Hem trobat que existeix una associació positiva tan a nivell gènic com haplotípic de DDR1 amb lesquizofrènia mitjançant un estudi danàlisi de variants tipus SNPs en una mostra de casos i control. També hem descrit per primera vegada que DDR1 és una proteïna de la mielina en cervell humà i que entre les 5 diferents isoformes que es coneixen només les isoformes DDR1c i DDR1a es relacionen amb la mielina. Daquesta tesi es deriven les següents aportacions científiques: - Roig B, Virgos C, Franco N, Martorell L, Valero J, Costas J, Carracedo A, Labad A, Vilella E. The discoidin domain receptor 1 as a novel susceptibility gene for schizophrenia. Molecular Psychiatry. 2007. doi: 10.1038/sj.mp.4001995. IF: 11.8 - Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Tomàs J, Costas J, Vogel WF, Vilella E. Identification of the tyrosine kinase receptor discoidin domain 1 (DDR1) as a novel myelin protein. Sotmés a revisió a la revista Glia. IF: 4.1 - Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Vilella E. Quantitative analysis of DDR1 mRNA expression in normal and schizophrenic brain. Manuscrit en preparació. RESUM TESI DOCTORAL Doctoranda: Bàrbara Roig Bourgine Títol Tesi doctoral: Expressió del receptor domini discoidina 1 (DDR1) en cervell humà. Relació amb lesquizofrènia Nom i cognoms del director/s/a/es : Elisabet Vilella Cuadrada Departament responsable de la tesi : Medicina i Cirurgia Schizophrenia is one of the most common psychoses in the world today. It has a prevalence of 1% in the population and is of unknown etiology. One of the most widely accepted etiopathogenic hypotheses for schizophrenia is neurodevelopmental theory, which postulates that schizophrenia originates from a variety of neurogenetic and gliogenetic disorders during perinatal development. Many studies have reported that schizophrenic patients have alterations in their myelin (white matter of the brain). Axons must be myelinated if signals are to be properly transmitted between neurons. The cells that form the myelin sheaths of the axons in the CNS are the oligodendrocytes. In humans, the myelination process peaks in the perinatal, childhood and adolescence stages. It is during this last stage that the symptoms of schizophrenia become manifest. Several linkage studies indicate that the 6p chromosomal region may contain one or more susceptibility genes for schizophrenia. Our group chose a gene in this region, the gene encoding the discoidin domain receptor 1 (DDR1), as a candidate gene for schizophrenia. DDR1 is known to be a receptor tyrosine kinase which is highly expressed in proliferative areas during murine brain development, and has also been shown to be expressed in human brain. The DDR1 ligand is collagen, which promotes the proliferation and differentiation of the neurophitelial cells in rats. Our group has observed that DDR1 is significantly expressed in the white matter and particularly in oligodendrocytes during pre- and postnatal development in mice. Furthermore, the expression of this receptor follows a spatial-temporal pattern similar to the process of myelination. In this doctoral thesis we have made the first detailed study of the pattern of gene and protein expression of DDR1 in human brain, using specific techniques such as in situ hybridization, immunohistochemistry and quantification of RNAm. We found a positive association of DDR1 with schizophrenia in a case-control association study using markers of the SNP (single nucleotide polymorphism) type. We have also reported for the first time that DDR1 is a myelin protein in the human brain and that of the five different isoforms that are known only isoforms DDR1c and DDR1a are related to the myelin. The following scientific articles have been written as a result of this doctoral thesis: - Roig B, Virgos C, Franco N, Martorell L, Valero J, Costas J, Carracedo A, Labad A, Vilella E. The discoidin domain receptor 1 as a novel susceptibility gene for schizophrenia. Molecular Psychiatry. 2007. doi: 10.1038/sj.mp.4001995. IF: 11.8 - Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Tomàs J, Costas J, Vogel WF, Vilella E. Identification of the tyrosine kinase receptor discoidin domain 1 (DDR1) as a novel myelin protein. Submitted to Glia. IF: 4.1 - Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Vilella E. Quantitative analysis of DDR1 mRNA expression in normal and schizophrenic brain. Manuscript in preparation.
This document abstract is also available in .
Bibliographical Information:

Advisor: Vilella Cuadrada;Elisabet

School:Universitat Rovira i Virgili

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:departament de medicina i cirurgia

ISBN:

Date of Publication:11/29/2007

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.