Details

Acció de fàrmacs antipsicòtics sobre el circuit escorça prefrontal-nuclis del rafe

by Amargós Bosch, Mercè

Abstract (Summary)
RESUM: Lesquizofrènia és un trastorn cerebral crònic, greu i incapacitant que afecta l1% de la població i sexpressa en funcions mentals anormals i alteracions en el comportament. La causa de lesquizofrènia és desconeguda, ara bé, la vulnerabilitat de patir aquesta malaltia psiquiàtrica està clarament relacionada amb factors genètics. Existeixen evidències que suggereixen que aquest trastorn es relaciona amb una activitat i connectivitat alterada de lescorça prefrontal (EPF) i àrees relacionades anatòmicament i funcional com el tàlem i els nuclis del mesencèfal (nuclis del rafe-NR, locus coeruleus-LC i làrea tegmental ventral-ATV). Shan elaborat nombroses hipòtesis sobre letiologia de lesquizofrènia que inclouen una hiperactivació de la neurotransmissió dopaminèrgica i una hipofunció glutamatèrgica. Ara bé, recentment sha suggerit que la hipofunció del receptor NMDA pot originar un excés compensatori dalliberació de glutamat i incrementar lactivitat de les neurones piramidals de lEPF. Endemés, en models de desconnexió neonatal de lhipocamp sha observat una més elevada activitat excitadora de dopamina sobre neurones piramidals corticals. En la present Tesi Doctoral hem caracteritzat el paper que exerceixen receptors corticals excitadors i inhibitoris sobre lactivitat del circuit EPF-NR, i hem estudiat lacció dels fàrmacs antipsicòtics sobre aquests receptors per tal de conèixer millor les bases neurobiològiques de la seva acció terapèutica. LEPF medial (EPFm) expressa abundantment receptors serotoninèrgics 5-HT1A (inhibitoris) i 5-HT2A (excitadors). Els nostres treballs han mostrat que lactivació farmacològica daquests receptors corticals modula de manera oposada lalliberació local de 5-HT mitjançant canvis en lexcitabilitat de les neurones piramidals que coexpressen àmpliament ambdós receptors i que projecten als nuclis serotoninèrgics. Antecents del grup mostren que ladministració de DOI (al.lucinogen, agonista 5-HT2A/2C) incrementa la freqüència de descàrrega de les neurones piramidals i lalliberació cortical de serotonina (5-HT), activació circuit EPFm-NR. Així hem estudiat lalliberació de 5-HT cortical, mitjançant la tècnica de microdiàlisi intracerebral in vivo, com a mesura indirecta de lactivitat de les neurones piramidals. Hem descrit també que lestimulació dels receptors excitadors adrenèrgics ?1 corticals incrementa lalliberació local i al NDR de 5-HT, possiblement a través del mateix mecanisme que lactivació dels receptors 5-HT2A (estimulació de les vies excitadores descendents cap al NDR). De la mateixa manera, laugment de la neurotransmissió glutamatèrgica a lEPFm, mitjançant i) laplicació local de S-AMPA, ii) la desinhibició de les aferències glutamatèrgiques talàmiques o bé iii) ladministració sistèmica dantagonistes glutamatèrgics dels receptors NMDA, estimula lalliberació de 5-HT a lEPF, fet que és probablement degut a una major activitat de les neurones piramidals que projecten al NDR i al conseqüent increment de lactivitat serotoninèrgica. Amdós efectes (adrenèrgic-?1 i glutamatèrgic) són revertits pel bloqueig de receptors adrenèrgics ?1 i 5-HT2A. Endemés hem observat que lestimulació del receptor 5-HT1A a lEPFm reverteix lincrement de l alliberació local de 5-HT induït per lagonista 5-HT2A/2C DOI, lagonista adrenèrgic ?1 cirazolina i S-AMPA. La implicació dels receptors 5-HT1A postsinàptics a EPFm en aquesta inhibició es fa palesa perquè i) és comuna a cinc agonistes diferents, ii) és revertida per la inactivació prèvia i el bloqueig dels receptors 5-HT1A, i iii) està totalment absent en ratolins genoanullats d aquest receptor. Finalment, hem descrit que els fàrmacs antipsicòtics reverteixen lincrement de lalliberació de 5-HT a lEPFm induït per l estimulació de receptors excitadors corticals. Aquesta acció és possiblement deguda a la seva capacitat de bloquejar in vivo els receptors ?1 adrenèrgics (típics i atípics) i 5-HT2A (atípics) pels quals presenten una elevada afinitat. Aquestes dades suggereixen que els fàrmacs antipsicòtics exercirien en part la seva acció terapèutica disminuint una possible hiperactivitat de les neurones de lEPF. Ara bé, la incapacitat de lhaloperidol de bloquejar lefecte dels antagonistes NMDA indica possiblement diferències dacció entre antipsicòtics típics i atípics sobre les neurones corticals.
This document abstract is also available in English.
Bibliographical Information:

Advisor:Adell Calduch, Albert; Artigas Pérez, Francesc

School:Universitat de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:biologia cel·lular i anatomia patològica

ISBN:

Date of Publication:05/11/2005

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.