Regulación neurotrófica de la supervivencia neuronal durante el desarrollo embriológico: caracterización de mecanismos de transducción implicados

by Sanz Rodríguez, César

Resumen Los tejidos de inervación tienen una función esencial en la regulación de las poblaciones neuronales definitivas a través del control del fenómeno de la muerte neuronal fisiológica, basado en un suministro limitado de neurotrofinas (NTs) a las neuronas embrionarias. En el caso de las motoneuronas (MTNs) de la médula espinal, aún no se ha establecido con precisión la identidad de las moléculas neurotróficas derivadas del músculo que gobiernan dicho proceso. La primera fase de este estudio parte del desarrollo de un modelo de cultivo de MTNs espinales de embrión de pollo. La técnica usada -de sedimentación sobre un gradiente de densidad- permite obtener una población pura de MTNs embrionarias según criterios morfológicos, bioquímicos e inmunocitoquímicos. Este sistema in vitro ha sido utilizado para caracterizar el proceso de muerte fisiológica de las MTNs como apoptótico, y estudiar la dependencia de las MTNs para su supervivencia de las actividades tróficas presentes en el tejido muscular esquelético. Asimismo, se han analizado algunos mecanismos implicados en la muerte de las MTNs por deprivación neurotrófica, mereciendo especial atención la participación del metabolismo de las pirimidinas en el control de la supervivencia de las MTNs embrionarias. Durante el desarrollo embrionario, las MTNs espinales modifican sus requerimientos tróficos. En las etapas tardías del período de muerte fisiológica, estas neuronas adquieren la capacidad de responder a las NTs BDNF, NT-3 y NT-4/5. En este estudio, se ha correlacionado dicha respuesta con el patrón de expresión de los receptores TrkB y TrkC en la superficie de las MTNs espinales. Su activación por los correspondientes ligandos comporta la fosforilación y, presumiblemente, activación de las kinasas citosólicas MAPKs. Por otra parte, tomando como modelo el receptor TrkA presente en la superficie de las neuronas simpáticas del ganglio cervical superior del embrión de rata y de las células PC12, se ha comprobado cómo la autofosforilación de los receptores Trk es necesaria para las respuestas de supervivencia y diferenciación neuronal inducidas por las NTs, aunque de forma diferente. La actividad bioeléctrica también parece participar en la regulación de la supervivencia neuronal embrionaria. La despolarización crónica de la membrana celular con elevadas concentraciones de K + estimula la supervivencia de las MTNs espinales embrionarias a través del incremento de la [Ca 2+ ]i en relación con la activación de canales de Ca 2+ dependientes de voltaje tipo L. Asimismo, comporta la activación de la vía de transducción p21ras-MAPK, independientemente de la estimulación de los receptores Trk presentes en la superficie de las MTNs.