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Exposição de fosfatidilserina em amastigotas intracelulares de Leishmania (L) amazonensis e seu papel na modulação da resposta macrofágica.

by Deolindo, Poliana

Abstract (Summary)
Os macrófagos são as células preferenciais para a infecção e a proliferação de parasitas do gênero Leishmania. A sobrevivência do parasita e o desenvolvimento da infecção são resultado direto da evasão do parasita dos mecanismos microbicidas do hospedeiro. As formas amastigotas de Leishmania (L) amazonensis isoladas de lesões em camundongos expõem o fosfolipídio fosfatidilserina (PS) na face externa da suamembrana plasmática, um fenômeno descrito como Mimetismo Apoptótico. O reconhecimento deste fosfolipídio pelo macrófago induz a internalização do parasita por um mecanismo de macropinocitose, a produção de citocinas anti-inflamatórias IL-10 e TGF-amp;#946; e inibe a produção de óxido nítrico (NO), contribuindo para o aumento da infectividade do parasita e sua proliferação na célula hospedeira. A exposição de PS nasuperfície das amastigotas pode ser modulada pelo hospedeiro: amastigotas isoladas de lesões em camundongosBALB/c expõem mais moléculas de PS na superfície que aquelas isoladas de camundongos C57BL/6. Nestetrabalho demonstramos que amastigotas purificadas de macrófagos de camundongos BALB/c e C57BL/6infectados in vitro não apresentam diferenças significativas na exposição de PS na superfície, sugerindo que asdiferenças observadas no modelo in vivo são dependentes de uma ativação diferencial dos macrófagos nohospedeiro. Amastigotas isoladas de lesão em camundongos BALB/cnu/nu expõem menos PS na superfície queaquelas isoladas de lesões em camundongos BALB/c, indicando um papel das citocinas produzidas pelas célulasT na modulação da exposição de PS pelo parasita. Durante o processo de diferenciação de promastigota paraamastigota no interior do vacúolo parasitóforo ocorre aumento na exposição de PS na superfície externa damembrana do parasita. Neste período, observamos indução de macropinocitose nos macrófagos infectados efusão das vesículas macropinocíticas com o vacúolo contendo os parasitas, sugerindo que a exposição de PSpela amastigota intracelular pode sinalizar, via membrana do vacúolo parasitóforo, para maior aporte denutrientes no vacúolo. Este processo é inibido após a alcalinização do vacúolo com cloroquina. A exposição dePS pela amastigota intracelular também induz a síntese de TGF-amp;#946; e inibe a produção de NO pelos macrófagosinfectados. Estes resultados reforçam a hipótese de sinalização por este fosfolipídio a partir da membrana dovacúolo parasitóforo, modulando a atividade microbicida e favorecendo o crescimento do parasita no interiordos macrófagos. Amastigotas com alta exposição de PS na superfície apresentam esta molécula organizada emforma de agregados na membrana, preferencialmente localizados na região posterior do parasita. Esta região éonde acontece a adesão do parasita à membrana do vacúolo parasitóforo e a presença dos agregados de PS podefavorecer o reconhecimento e a sinalização pelo parasita a partir da membrana desta organela. Nossos resultadosdemonstram que a exposição de PS representa um importante mecanismo de virulência para as formas amastigotas de L. amazonensis. A sinalização por este fosfolipídio é importante não apenas durante o reconhecimento das amastigotas na superfície dos macrófagos, mas também a partir da membrana do vacúolo parasitóforo. A exposição de PS pelas amastigotas intramacrofágicas permite a modulação dos mecanismos deativação da célula hospedeira mesmo após longos períodos de infecção.
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Bibliographical Information:

Advisor:Marcello André Barcinski

School:Faculdades Oswaldo Cruz

School Location:Brazil

Source Type:Master's Thesis

Keywords:r imunologia celular

ISBN:

Date of Publication:06/12/2008

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