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Síntese assimétrica de 3-carboxamidasenantiomericamente puras e de hidrazidas e arilhidrazonas,derivadas do novo heterociclo 7-(benzoil)-2-isoxazolina[5,4-b] pirrolidina. Avaliação dasatividades biológicas

by de Almeida, Valderes Moraes

Abstract (Summary)
Em estudos prévios, 2-isoxazolinas aza-bicíclicas foram obtidos por nosso grupo depesquisa, dando origem a núcleos como o 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina. Amidas N-benzoiladas derivadas dessas substâncias, apresentaram-sebiologicamente ativas, (teste antiinflamatório e de efeitos gerais). Substâncias contendo asfunções hidrazida e hidrazona são descritas na literatura, apresentando inúmeras epronunciadas atividades biológicas. A funcionalidade hidrazona consiste no grupofarmacofórico de inúmeras substâncias, induzindo às atividades analgésicas, antiinflamatória,e anticonvulsivante. Diante desses fatos, obtivemos, através da hibridaçãomolecular, hidrazidas e hidrazonas, contendo tais aza-biciclos. Os ésteres isoxazolínicosforam obtidos através de reações de cicloadição 1,3-dipolar entre enecarbamato Nbenziloxicarbonil-2-pirrolina e óxido de nitrila (CEFNO), seguido por hidrogenólise e Nbenzoilação.Obteve-se primeiramente as hidrazidas, reagindo-se os ésteres da sériepirrolidínica com hidrazina. Rendimentos de 80 a 90% foram obtidos em condições brandas.Em seguida submeteu-se as hidrazidas à reações de condensação com aldeídos aromáticospara obtenção de 20 novos derivados N-acil-arilhidrazonas, que foram obtidas comrendimentos variando de 75 a 97%. Todas as hidrazidas e hidrazonas foram devidamenteidentificadas por métodos espectrométricos (RMN 13C e 1H, IVFT). A atividade antiinflamatóriadas hidrazonas foi avaliada pelo método de peritonite em camundongos nasdoses de 50, 100 e 200 amp;#956;mol/kg; A indometacina foi utilizada como padrão na dose de 50amp;#956;mol/kg. A hidrazona (R1 = Cl, R2 = OMe) apresentou 27%, 39% e 44% de inibição dainflamação, respectivamente nas doses testadas. A atividade antinociceptiva foi realizadapelo método de contorções abdominais induzida por ácido acético. A hidrazona (R1 = NO2 eR2 =F) apresentou 74% de efeito analgésico contra 65% da dipirona, fármaco padrão.Uma segunda abordagem deste trabalho foi dada a síntese assimétrica. Diante dosexcelentes resultados de atividade anti-inflamatória do derivado 3-carboxamidas-N-(benzoil)-2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, sintetizamos ambos os enantiômeros puros, paraaveriguarmos a influência da estereoquímica relativa e absoluta da 2-isoxazolina azabicíclica,em questão, na atividade anti-inflamatória, isoladamente de cada antípoda óptico,assim como para o desenvolvimento de metodologia sintética de isoxazolinas bicíclicasquirais. Partindo do ácido L-piroglutâmico, realizou-se a proteção da função ácido comoéster benzílico. Em seguida, o nitrogênio do éster do ácido piroglutâmico foi protegido com ogrupamento terc-butóxidocarbonila (Boc). Redução da carbonila carbamídica levou àformação de um lactamol, com 81% de rendimento. Eliminação da hidroxila do lactamollevou a formação do enecarbamato quiral, com 82% de rendimento. Utilizando oenecarbamato quiral, com um centro assimétrico com configuração absoluta definida, houve,através da reação de cicloadição 1,3-dipolar assimétrica com N-óxido de nitrila-CEFNO, aformação de um par de diastereoisômeros. Após separação dos mesmos por cromatografia,remoção do indutor quiral, que ocorre em 3 etapas, obteve-se portanto os enantiômerosseparados. Reação de eliminação do grupamento Boc, seguida de acilação do nitrogêniocom o grupo p-fluorobenzoila e por fim a amonólise do éster etílico, conduziu à formaçãodas amidas quirais enantiomericamente puras. A atividade anti-inflamatória dosenantiômeros separados e da mistura racêmica, foi realizada pelo método de peritonite emcamundongos, sendo testada a dose de 150 amp;#956;mol/Kg. A mistura racêmica apresentou umaatividade anti-inflamatória de 67%, contra 65% para um enantiômero 59% para o outroenantiômero. A exploração sintética dos núcleos 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, foi realizada de forma bastante satisfatória neste trabalho,demonstrando o grande potencial destes heterociclos. Através de síntese assimétricaobtivemos os derivados 3-carboxamidas N-(benzoil)-2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidinaenantiomericamente puro. A etapa chave para a obtenção dos enantiômeros foi a reação decicloadição 1,3-dipolar assimétrica envolvendo enecarbamatos endocíclicos quirais com Nóxidode nitrila, reação esta, ainda não relatada na literatura até o momento
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Bibliographical Information:

Advisor:Antônio Rodolfo de Faria

School:Universidade Federal de Pernambuco

School Location:Brazil

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Atividade analgésica anti-inflamatória

ISBN:

Date of Publication:09/30/2008

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