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Modulação da atividade das enzimas de biotransformação de xenobióticos na malária murina letal e não-letal.

by Amado Xavier, Ana Cecilia

Abstract (Summary)
Durante as últimas três décadas, um expressivo número de estudos experimentais e clínicos mostrou que várias infecções e inflamações assépticas modulam a expressão e aatividade de enzimas citocromo P450 (CYP). Nesta linha de investigação, alguns estudos sugeriram que as atividades de CYP e a cinética de xenobióticos são alteradas também namalária. Não é claro, entretanto, que enzimas do metabolismo de fármacos são alteradas e se as modificações ocorrem apenas no estágio terminal da malária grave. Faltam dados tambémsobre os mecanismos pelos quais a malária altera o metabolismo de xenobióticos. Este estudo foi conduzido como um esforço para preencher algumas dessas lacunas de pesquisa. Naprimeira parte do estudo, verificamos que a malária letal (estágio eritrocítico) causada pelo Plasmodium berghei ANKA em camundongos C57BL/6 e DBA-2 (fêmeas) deprimiu asatividades de CYP1A e 2B (EROD e BROD) e induziu a atividade mediada por 2A5 (COH) no fígado. Uma diminuição dos níveis de apoproteínas CYP1A também foi encontrada emcamundongos infectados. As enzimas hepáticas de conjugação, quer na fração microssomal (UGT e GST), quer na citosólica (GST), não foram alteradas pela malária Os níveis deglutationa reduzida (GSH), todavia, foram diminuídos nos camundongos C57BL/6 infectados. Além disso, constatamos que a genotoxicidade (micronúcleos em células de medula óssea) daciclofosfamida (ativada por CYP2B e 3A) e do DMBA (ativado por CYP1A) foi atenuada, enquanto a de um clastógeno de ação direta (EMS) foi exacerbada nos camundongos infectados com P. berghei. Na segunda parte, investigamos o curso temporal das alterações das atividades de CYP1A, 2B e 2A5 nos C57BL/6 e DBA-2 infectados com um parasita letal (P. berghei), ou com um não letal (P. chabaudi). Na malária não letal, a depressão de CYP1A e 2B (C57BL/6) e a indução de CYP2A5 (DBA-2) ocorreram apenas nos dias pós-infecção (5 e 6) em que foram registradas as taxas mais elevadas de parasitemia. Em conjunto, os resultados obtidos nessas duas partes do estudo indicaram que, tanto a malária letal como a não letal deprimiram as atividades de isoformas CYP1A e 2B e induziram CYP2A5 no fígado dos camundongos. Como uma hipótese foi levantada sugerindo que o NO desempenha papel decisivo na regulação negativa de CYP por estímulos inflamatórios (e.g., LPS), investigamos se a depressão de CYP1A e 2B pela malária poderia ser atribuída à uma elevação do óxido nítrico (NO). Exceto por uma concentração de NO ligeiramente aumentada por volta do dia de parasitemia máxima nos camundongos infectados com P. chabaudi, nenhum outro aumento dos níveis séricos de NO foi registrado durante a evolução da infecção malárica letal e não letal. Para investigar se a NO-sintase (NOS2 ou iNOS) hepática estaria induzida na malária, determinamos (RT-PCR quantitativo) os níveis do mRNA da NOS2 no fígado (etambém baço e cérebro) dos DBA-2 e C57BL/6 infectados com P. berghei. Os resultados mostraram que a NOS2 do fígado e baço foi acentuadamente induzida pela malária nos DBA-2 e, em menor grau, também nos C57BL/6. Portanto, não foi possível descartar a hipótese de que níveis aumentados de NO seriam eventos necessários para a depressão de CYP pelamalária.
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Bibliographical Information:

Advisor:Francisco José Roma Paumgartten

School:Faculdades Oswaldo Cruz

School Location:Brazil

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Sistema Enzimático do Citocromo P-450 Malária Preparações Farmacêuticas/metabolismo Animais Camundongos

ISBN:

Date of Publication:04/30/2008

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