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Zum Endothelinsystem im Morris-Hepatom-7777-Behandlung mit Endothelinrezptorantagonisten in vitro und in vivo

by Pfab, Thiemo

Abstract (Summary)
Das Peptid Endothelin-1 (ET-1) hat neben seiner vasokonstriktorischen Wirkung auch wachstumsinduzierende Eigenschaften. Um seine Bedeutung für Tumorwachstum zu untersuchen wurde das ET-System des experimentellen Lebertumors Morris-Hepatom (MH)-7777 in vitro und in vivo zunächst charakterisiert. Erstmals wurde dann versucht, Tumorwachstum auch in vivo durch Behandlung mit einem ET-Rezeptorantagonisten zu inhibieren. METHODEN: Im Kulturüberstand von MH-7777-Zellen wurde die Menge des synthetisierten irET-1 gemessen. Über Proliferationsassays erfolgte die Untersuchung des Zellwachstums bei Inkubation mit ET-1 sowie den ET-Rezeptorantagonisten BQ 123, LU 135252 und LU 302872. Zur Charakterisierung des ET-Systems im MH-7777 in vivo wurden ir(Big-)ET-1-Plasma- und Gewebekonzentrationen bestimmt. Die Messung der ET-Rezeptordichte und der Rezeptoraffinität erfolgte in Scatchard-Rezeptor-Bindungsstudien. Die Hälfte einer Gruppe von 44 hepatomtagenden Buffaloratten wurde über 28 Tage mit dem kombinierten ETA/B-Rezeptorantagonisten LU 302872 behandelt (orale Applikation). DIE ERGEBNISSE zeigen eine endogene irET-1-Produktion der MH-7777-Zellen. Exogene ET-1-Stimulation der Zellen bewirkt eine signifikante Proliferationssteigerung. Die Proliferationshemmung durch die beiden ETA-Rezeptorantagonisten ist schwächer ausgeprägt als die in zwei verschiedenen Proliferationsassays bestätigte Hemmung (p<0,05) durch den kombinierten ETA/B-Rezeptorantagonisten LU 302872. Trotz signifikant erhöhter Gewebe-(Big-)ET-1-Konzentrationen im Hepatom, ruft der Tumor keine Erhöhung der Plasmakonzentrationen hervor. Die ETA-Rezeptordichte ist im MH-7777 im Vergleich zu Kontrolleber bei männlichen Tieren um 67% erhöht, während die ETB-Rezeptordichte (ähnlich dem Prostatakarzinom) geschlechtsunabhängig um 59% verringert ist (p<0,05). Durchmesser und Volumina der Hepatome sind bei den behandelten Tieren je nach Meßmethode und Beobachtungszeitpunkt um 9-21% geringer als bei den Kontrollen (p<0,05). SCHLUßFOLGERUNG: In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß das ET-System für das MH-7777 sowohl in vitro als auch in vivo eine Rolle spielt. Die bei hepatomtragenden Tieren unveränderte ET-1-Plasmakonzentration legt eine para- oder autokrine ET-1-Wirkung nahe. Die Bedeutung der beobachteten Rezeporverschiebung und die Frage nach den Mechanismen der Wachstumshemmung durch ET-Rezeptorantagonisten muß in weiteren (u.a. histologischen) Untersuchungen geklärt werden.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Medizin Medizin

ISBN:

Date of Publication:09/18/2000

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