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Zielgene der RAS-Onkoprotein-abhängigen Signaltransduktion Identifizierung und Charakterisierung von Klasse II Tumor-Suppressorgenen

by Sers, Christine

Abstract (Summary)
Die Entstehung und Progression maligner Tumoren ist ein mehrstufiger Prozeß, der auf einer Vielzahl genetischer Alterationen beruht. Essentielle Schritte sind die Aktivierung von Proto-Onkogenen und die Inaktivierung von Tumor-Suppressorgenen. Infolge dessen können die Zellen unabhängig von externen Wachstumssignalen ungebremst proliferieren, die Apoptose wird gehemmt, die Angiogenese wird aktiviert, und es kommt schließlich zur Metastasierung. Zu den bekanntesten Proto-Onkogenen, die in humanen Tumoren aktiviert werden, gehören die RAS Gene. Sie sind in einer Vielzahl von Tumoren mutiert und führen zu einer Stimulation der Proliferation. Um den Einfluß aktivierter RAS Onkogene auf die Regulation der Genexpression zu untersuchen wurden Genexpressionsprofile in Zellkultur-Modellen und humanen Tumoren erstellt. In einem Fibroblasten- und einem Epithelzell-basierten System konnten mehrere hundert, RAS-abhängig differenziell exprimierte Genen identifiziert werden. Aufgrund der bekannten Funktionen ihrer Genprodukte spielen sie eine wichtige Rolle im Verlust der Zellzyklus-Kontrolle, der Kontrolle der Signalübertragung, in der Angiogenese-Induktion sowie in der Invasion und damit Metastasierung. Die Zusammenhänge zwischen der Aktivierung bestimmter Signalkaskaden wie z.B. Raf-Mek-Erk oder PI-3K und der Expression von definierten Genmustern wurden hergestellt. Weiterhin konnte mit Hilfe von Microarray Analysen eine Vielzahl potentieller Tumormarker und Zielgene für therapeutische Intervention im Ovarialkarzinom identifiziert werden. Die Rolle der KlasseII Tumorsuppressor Gene Caveolin-1 und H-REV107-1 in humanen Ovarialkarzinomen wurde detailliert untersucht und ihre Rolle in der Regulation des Zellüberlebens nachgewiesen. Caveolin-1, ein negativer Regulator der RAS-abhängigen Signalübertragung, wird in über 80% der untersuchten humanen Ovarialkarzinome gehemmt. Hierbei spielen epigenetische Mechanismen eine Rolle, die jedoch nicht Caveolin-1 selbst, sondern einen unbekannten Regulator des Caveolin-1 Gens betreffen. Das H-REV107-1 Gen, ein Wachstumsregulator mit unbekannter Funktion wird in ca. 50% der untersuchten Ovarialkarzinome nicht mehr exprimiert. Ähnlich wie bei Caveolin-1, führt eine gezielte Expression des Gens in Tumorzellen zur Apoptose. Die Suche nach Interaktionspartnern des H-REV107-1 Gens führte zur Identifizierung der ubiquitär exprimierten Phosphatase2A (PP2A). Die Bindung zwischen H-REV107-1 und PP2A wurde weiter charakterisiert und ihre Rolle in der H-REV107-1 vermittelten Apoptose analysiert.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Medizin Signalübertragung Klasse II Tumorsuppressor Gen

ISBN:

Date of Publication:10/02/2003

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