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Valor de la cuantificación plasmática de neurosina en el diagnóstico diferencial de las demencias

by Menendez, Manuel, MD


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Utilidad de la cuantificación plasmática de neurosina en el diagnóstico diferencial de las demencias

5.3 Variación temporal de los niveles de neurosina en pacientes con DCL
durante el seguimiento.
Para determinar si existe variación en el tiempo de los niveles plasmáticos
de neurosina en pacientes diagnosticados con DCL y si tal variación tiene valor
predictivo del diagnóstico final, también se midió la concentración plasmática de
neurosina en 36 pacientes con DCL al final del periodo de seguimiento (Tabla 14).
Los resultados muestran que en tan sólo 18 meses los niveles de neurosina se
elevaron significativamente (desde 7,17 ng/ml a 8,79 ng/ml) en los pacientes que
progresaron a Demencia con Componente Vascular (p=0,043) mientras que el
descenso observado en este periodo en los pacientes que evolucionaron a EA (de
4,96 ng/ml a 4,87 ng/ml) no fue significativo (p=0,747). Por tanto, la elevación de
los niveles de neurosina en un paciente con DCL orienta a progresión hacia
Demencia con Componente Vascular.

Diagnóstico final Valor inicial (ng/ml) Valor final (ng/ml)
N media intervalo de N media intervalo de
confianza 95% confianza 95%
DCL 30 5,03 (4,06-6,00) 6 5,56 (4,69-6,43)
EA 23 4,96 (4,08-5,84) 19 4,87 (4,42-5,32)
Demencia con 13 7,17 (6,12-8,22) 11 8,79 (8,28-9,30)
Componente Vascular
Tabla 14: Valores (medios e intervalo de confianza) iniciales y tras el seguimiento en
pacientes con DCL desglosados por diagnóstico tras el seguimiento.

5.4 Correlación entre el estadio evolutivo en Enfermedad de Alzheimer y los
niveles de neurosina
Finalmente nos propusimos hacer una estimación de cuál podría ser la
evolución teórica que seguirían los niveles de neurosina a lo largo de la evolución
de la EA, partiendo del estado de salud (controles) hasta la fase más avanzada de
la enfermedad. Para ello se tomaron los valores medios de neurosina en controles
mayores de 60 años (GDS 1), retrospectivamente se seleccionaron los pacientes
con DCL (GDS 3) que evolucionaron a EA (valor medio de neurosina 4,96) y se
añadieron los de la EA en sus distintos estadios evolutivos (GDS 4, 5 y 6) (Figura
17). Existe correlación significativa entre el grado de severidad y la concentración
de neurosina. (Factor de correlación de Pearson: -0,362, RSQ= 0,381, significación
bilateral p=0,041). Así puede decirse que a mayor severidad de la enfermedad,
menor concentración plasmática de neurosina. Como ya habíamos visto en el
apartado 4.1, la mayor caída en la concentración se produce en el estadio final
(GDS 6) de la enfermedad.

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Por otro lado, en la Figura 17 puede observarse cómo el punto 5,25, que
previamente había sido seleccionado como el mejor punto de corte para el
diagnóstico de EA efectivamente parece separar los individuos aún sanos de los ya
enfermos.

Figura 17. Evolución de los niveles plasmáticos de neurosina en pacientes con EA a
lo largo de los distintos estadios evolutivos. Se han tomado los valores medios de
controles mayores de 60 años, pacientes con DCL que evolucionaron a EA y
pacientes con EA en los distintos estadios. La línea discontinua en azul representa la
correlación entre los niveles y el estadio evolutivo. La línea roja de puntos indica el
nivel 5,25 ng/ml que previamente había sido seleccionado como el mejor punto de
corte para el diagnóstico de EA.

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V. DISCUSIÓN
Como hemos visto, la neurosina es una proteasa de expresión tisular,
preferentemente cerebral, a la que tanto los estudios de investigación básicos como
los estudios clínicos iniciales adjudican un papel en las demencias
neurodegenerativas. En todo caso permanecían sin estudiar la variación de la
concentración plasmática de neurosina en individuos sanos con la edad, las
diferencias de concentración en las distintas entidades causantes de deterioro
cognitivo y el comportamiento de la medición de neurosina en plasma como prueba
para la predicción evolutiva de pacientes con DCL y para el diagnóstico diferencial
de las demencias. Nuestro estudio abordó todos estos aspectos. Discutimos a
continuación los resultados más importantes.

La concentración plasmática de neurosina aumenta con la edad en individuos
sanos.
Si bien ya se había señalado que la expresión cerebral de neurosina
aumenta de forma fisiológica con la edad [40] se desconocía cuál era su
comportamiento en plasma. Nuestro estudio confirma que paralelamente a lo que
ocurre en el cerebro, la concentración plasmática de neurosina aumenta con la
edad en individuos sanos. Así, en números redondos, a los 20 años los valores son
próximos a 2 ng/ml mientras que a los 80 años tienden a situarse por encima de de
6 ng/ml.

La concentración plasmática de neurosina disminuye en pacientes con EA
Al contrario de lo que sucede en controles, en los pacientes con EA no hay
correlación entre los niveles plasmáticos de neurosina y la edad. De hecho, nuestro
estudio confirma que los niveles plasmáticos de neurosina descienden en pacientes
con EA paralelamente a lo que sucede en el cerebro de estos pacientes [39]. Este
resultado coincide con el resultado encontrado por otros grupos en plasma y LCR
[22, 58, 59] y parece indicar que la tendencia natural al aumento con la edad se
rompe en caso de aparición de EA.
Este hecho podría interpretarse como una de las causas -o una de las
consecuencias- de la fisiopatología de la EA. Si bien los mecanismos por los que la
neurosina puede estar implicada en la EA son desconocidos, la relación más directa
podría ser mediante la facilitación directa de formación de Aβ ya que a). en
condiciones normales el Aβ estimula la expresión de kalikreínas [22] y b) la
neurosina es una proteasa capaz de hidrolizar este péptido [32] favoreciendo su
eliminación. Así, un descenso en la expresión de neurosina podría contribuir a la
acumulación de Aβ en la EA.

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La concentración plasmática de neurosina no difiere entre pacientes con EA y
pacientes con otras demencias neurodegenerativas, pero sí difiere entre EA y
demencia no neurodegenerativa.
Los pacientes con demencia de origen no neurodegenerativo
(Pseudodemencia o Demencia con Componente Vascular) tienen niveles más altos
de neurosina que los encontrados en pacientes con EA. Así, la medición de niveles
de neurosina puede resultar útil para diferenciar tanto entre individuos sanos y EA
como entre EA y pacientes con Pseudodemencia o Demencia con Componente
Vascular. No obstante, las curvas ROC de la neurosina plasmática revelan que la EA
puede ser distinguida de la Demencia Vascular y de la Pseudodemencia con una
precisión “regular” en términos generales aunque el valor predictivo positivo
alcanza cifras de 85-95%, por lo que una concentración plasmática disminuida en
un paciente con demencia apoya la opción de EA frente a Demencia con
Componente Vascular o Pseudodemencia (Tablas 15 y 16).
Los pacientes con enfermedad psiquiátrica pueden presentar clínica cognitiva
y trastorno del comportamiento similar al presente en pacientes con diversas
formas de demencia, como la Frontotemporal o la EA. En ocasiones resulta difícil
discernir si un paciente con quejas cognitivas y clínica psiquiátrica incluyendo
trastorno del comportamiento presentan una enfermedad puramente psiquiátrica o
una demencia con clínica psiquiátrica. La evaluación neuropsicológica suele arrojar
luz sobre este dilema. Como vemos, la determinación de la concentración de
neurosina también puede ser de utilidad, ya que en los pacientes con enfermedad
psiquiátrica (Pseudodemencia) la concentración es más elevada que en los
pacientes con EA.
En la Demencia con Componente Vascular, un daño isquémico, único o
múltiple, da lugar a los déficits neuropsicológicos. Si bien puede coexistir con un
proceso neurodegenerativo, detectar el componente vascular es importante dado
que supone una oportunidad de poder actuar sobre los factores de riesgo y permite
instaurar tratamientos farmacológicos dirigidos a la profilaxis secundaria. El
mecanismo fisiopatológico por el que la Demencia con Componente Vascular se
asocia con incremento de la concentración plasmática de neurosina tampoco es
conocido. Una posible explicación es la interacción de la neurosina con los PARs
(Receptores Activados por Proteasas). Los PARs comprenden una familia de
receptores acoplados a la proteína G que se activan por la trombina u otros factores
de la coagulación o proteasas inflamatorias liberadas en los puntos de daño tisular
[60]. Los PARs están ampliamente distribuidos en el SNC, y de forma similar a la
neurosina las densidades más importantes se encuentran en el hipocampo, córtex,
amígdala, tálamo, hipotálamo y estriado [26]. El PAR2 puede ser activado por la

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neurosina [19, 27]. Entre otras acciones, PAR2 induce dilatación arterial y venosa
favoreciendo la desregulación de la presión arterial, que a su vez puede contribuir
de forma importante al desarrollo del daño vascular asociado a la Demencia con
Componente Vascular [61, 62].
Existe una clara superposición en la concentración de neurosina entre la EA
y otras demencias degenerativas (Demencia Frontotempolar, Demencia con
Cuerpos de Lewy y Afasia progresiva), lo que sugiere que la neurosina podría
participar en algún mecanismo común a varios procesos neurodegenerativos. Por
tanto, la medición de la concentración plasmática de neurosina no es un buen
parámetro para ayudar a discernir entre estos procesos (Tabla 15).

La concentración plasmática de neurosina no difiere entre pacientes con DCL
y pacientes con demencia.
No se encontraron diferencias entre ninguna forma de demencia y el DCL,
por lo que este parámetro no resulta de ayuda para clasificar a los individuos en
sanos/DCL/demencia (Tabla 15).
Actualmente el DCL se entiende como un estado transicional, de duración
variable –varios años en general-, por el que pasan algunos pacientes al comienzo
de su enfermedad que finalmente les llevará a sufrir demencia, bien degenerativa
bien de otro origen como la vascular; aunque también incluye pacientes que no
padecen ninguna enfermedad progresiva y que por tanto nunca desarrollarán una
demencia. El paciente muestra alteraciones cognitivas de intensidad leve, no
suficientes para alterar su funcionamiento global [3]. Es lógico, por tanto, que la
media de neurosina en este grupo no difiera significativamente de la de controles ni
pacientes con EA leve.

La concentración plasmática de neurosina tiene valor pronóstico
Aún más interesantes fueron los resultados del seguimiento de un subgrupo
de pacientes con DCL durante un periodo de 18 meses, al final del cual se volvió a
medir la concentración plasmática de neurosina en alguno de ellos. El valor medio
de neurosina plasmática difiere significativamente entre los pacientes que
evolucionaron a Demencia con Componente Vascular y los pacientes que
evolucionaron a EA o que se mantuvieron en DCL, por lo que el valor de neurosina
en pacientes con DCL tiene valor pronóstico (Tablas 15 y 16). Además hemos
podido estimar el riesgo de conversión hacia los distintos trastornos en función de
los niveles de neurosina: así unos niveles inferiores a 5,25 ng/ml hacen muy
improbable la evolución hacia Demencia con Componente Vascular mientras que el
riesgo relativo de evolucionar a EA es 2; y viceversa, unos niveles superiores a 5,25

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ng/ml elevan de forma muy importante la probabilidad de evolucionar a Demencia
con Componente Vascular (Odds ratio de 13). Por último, las mediciones seriadas
de la concentración plasmática de neurosina también son un buen indicador de la
evolución de la enfermedad, ya que un ascenso en las mismas se asocia con
evolución hacia Demencia con Componente vascular.
Estos resultados pronósticos tienen gran trascendencia clínica, ya que
ofrecen una oportunidad para instaurar medidas preventivas dirigidas a tratar de
limitar la evolución natural de la enfermedad. Por ejemplo, ante un paciente con
DCL y neurosina superior a 5,25 sería razonable indicar un control estricto de los
factores de riesgo vascular y quizás podría indicarse también profilaxis
farmacológica con antiagregantes.
Por otro lado, el hecho de que la concentración de neurosina se correlacione
con el grado de severidad en pacientes con EA supone que su determinación
seriada podría resultar de utilidad para ayudar a monitorizar la progresión de la
enfermedad, lo que a su vez podría ayudar a valorar, junto a los parámetros
clínicos, la respuesta a los medicamentos “anti-Alzheimer”.

La medición de la concentración plasmática de neurosina...:
srve para ayudar a: no sirve para:
Diferenciar entre demencia por EA e
individuos sanos.
Diferenciar entre demencia por EA y
Demencia con componente vascular.
Diferenciar entre demencia por EA y
Pseudodemencia.

Diferenciar entre EA leve / individuos sanos
/ pacientes con DCL.
Diferenciar entre demencias de origen
neurodegenerativo.
Diferenciar entre EA y Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob
Monitorizar la progresión de la enfermedad
en pacientes con EA y pacientes con DCL.
Predecir la evolución de pacientes con DCL.
Estimar el riesgo de conversión a demencia
en pacientes con DCL.
Tabla 15. Situaciones para las que puede resultar de utilidad la medición de la concentración
plasmática de neurosina y situaciones para las que no es de utilidad.

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En caso de Un valor de neurosina... Orienta a Valor estadístico
Duda entre EA
individuo sano
– Menor de 5,25 ng/ml EA VPP: 0,85
Duda entre
Pseudodemencia
EA- Menor de 5,25 ng/ml EA VPP: 0,95
Duda entre EA- Menor de 5,25 ng/ml EA VPP: 0,85
Demencia con
componente vascular
DCL Mayor de 6,1 ng/ml Evolución a
Demencia
Comp. Vasc.
DCL Menor de 6 ng/ml Evolución a EA
o No
Conversión
DCL

Estimación de Riesgo
de conversión en
pacientes con DCL
Estimación del Riesgo
de conversión en
pacientes con DCL

Elevación de los niveles Evolución a
respecto a valor previo Demencia
Comp. Vasc.
Menor de 5,25 ng/ml conversión a
EA
Mayor de 5,25 ng/ml Conversión a
Demencia con
Componente
Vascular

Probabilidad
95%
Probabilidad
95%
p=0,043

OR: 2,1

OR: 13,1

Tabla 16. Resumen de las principales situaciones clínicas de utilidad de la prueba y
orientación diagnóstica en función del resultado.

Así pues, se puede concluir afirmando que la determinación plasmática de
neurosina no ofrece rendimiento en el diagnóstico diferencial de las distintas formas
de demencia de origen neurodegenerativo –incluyendo la Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob- pero sí es útil para diferenciar la EA de otras entidades no
degenerativas que también cursan con síntomas cognitivos –Demencia con
Componente Vascular y Pseudodemencia- y para estimar el riesgo de evolución a
algunas formas de demencia desde la fase de DCL. Se confirma, por tanto, la
utilidad de la prueba como parámetro de ayuda ante determinados diagnósticos
diferenciales en la práctica clínica habitual.

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VI. CONCLUSIONES
Paralelamente a lo que ocurre en el tejido cerebral, los resultados de este

estudio demuestran que la concentración plasmática de neurosina se
incrementa de forma fisiológica con la edad.
La concentración plasmática de neurosina disminuye significativamente en

pacientes con Enfermedad de Alzheimer respecto a controles.
La disminución más importante en la Enfermedad de Alzheimer se produce

en fases avanzadas mientras que los niveles en fase leve no difieren
significativamente de los controles o de los individuos con Deterioro
Cognitivo Leve.
La cuantificación de la concentración plasmática de neurosina puede resultar

de utilizad para ayudar a diferenciar entre demencia por Enfermedad de
Alzheimer y Demencia con Componente Vascular.
La cuantificación de la concentración plasmática de neurosina puede resultar

de utilizad para ayudar a diferenciar entre demencia por Enfermedad de
Alzheimer y Pseudodemencia.
La concentración plasmática de neurosina en pacientes con Deterioro

Cognitivo Leve es útil para estimar el riesgo de conversión a distintas formas
de demencia: un nivel alto (superior a 5,25 ng/ml) aumenta de forma
importante el riesgo de evolución a Demencia con Componente Vascular
(Odds Ratio: 13) mientras que un nivel bajo (inferior a 5,25) aumenta
moderadamente el riesgo de evolución a EA (Odds Ratio: 2).
El seguimiento de los niveles de neurosina en un paciente con Deterioro

Cognitivo Leve tiene valor pronóstico: una elevación de los mismos orienta
la evolución hacia Demencia con Componente vascular.

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