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Valor de la cuantificación plasmática de neurosina en el diagnóstico diferencial de las demencias

by Menendez, Manuel, MD


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Utilidad de la cuantificación plasmática de neurosina en el diagnóstico diferencial de las demencias

Figura 11. Diagrama de cajas representando la comparación de valores medios de
neurosina entre el grupo de controles menores de 60 años y el de controles mayores
de 60 años. Existen diferencias significativas (p=0,027).

2.2 Influencia del sexo sobre los niveles de neurosina
Los valores medios de neurosina en controles, tanto en mayores como en
menores de 60 años fueron muy similares en hombres y mujeres (Tabla 6) y no
existieron diferencias significativas (p=0,681 para menores de 60 años y p=0,772
para mayores de 60 años), por lo que el sexo no es una variable que influya sobre
los niveles de neurosina en controles en ningún rango de edad.

Menores de 60 años Mayores de 60 años
Sexo n media Desv. Std. n media Desv. Std.
Masculino 56 4,01 2,06 29 5,55 1,01
Femenino 102 3,95 2,01 41 5,48 1,23
Total 158 3,97 2,02 70 5,52 1,21
Tabla 6. Valores medios de neurosina en los controles en función del sexo.

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Figura 12. Correlación entre los niveles de neurosina y la edad en controles.
Correlación significativamente positiva con (Correlación de Pearson= 0,362
RSQ=0,131).

Figura 13. Correlación entre los niveles de neurosina y la edad en pacientes con
Enfermedad de Alzheimer. No hay correlación significativa (Correlación de Pearson =
0,137, RSQ=0,019).

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3. Neurosina en pacientes con EA
3.1 Correlación de los niveles de neurosina con la edad en pacientes con EA
Al contrario de lo que sucede en controles, en los pacientes con EA no hay
correlación entre los niveles de neurosina y la edad. Factor de correlación de
Pearson= 0,137, RSQ=0,019, significación bilateral=0,231 (Figura 13). Este dato
puede interpretarse como que la natural tendencia ascendente de los niveles
plasmáticos de neurosina se rompe en caso de iniciarse un proceso
neurodegenerativo tipo EA.

3.2 Influencia del sexo sobre los niveles de neurosina en pacientes con EA
Tal como cabía esperar, dado que se sabe que la incidencia de EA es
superior en mujeres que en hombres, nosotros también encontramos diferencias
significativas en el número de pacientes de cada sexo: 69 hombres, 130 mujeres
(p=0,017). Sin embargo, el valor medio de neurosina en cada grupo no difiere
significativamente: 4,93 en mujeres y 4,87 en hombres (p=0,834) por lo que el
sexo no es una variable que influya sobre los niveles de neurosina en pacientes con
EA.

3.3 Influencia del genotipo ApoE en los niveles de neurosina en pacientes
con EA
Dado que la presencia genotipo ApoE4 es un conocido factor de riesgo de la
EA determinamos si el genotipo ApoE es un factor que pueda influir sobre los
niveles plasmáticos de neurosina en pacientes con EA. Todos los pacientes con EA
fueron genotipados y divididos en a) portadores de 1 o 2 alelos ApoE4 y b) no
portadores del alelo E4. Ochenta y seis pacientes (43,21%) eran portadores de al
menos un alelo E4. La media en el grupo a) fue 5,04 ng/ml, mientras que en grupo
b) fue 4,76 ng/ml. La comparación de medias no resultó significativa (p=0,453),
con lo que puede concluirse que el genotipo ApoE no afecta los niveles plasmáticos
de neurosina en pacientes con EA.

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4. Valor diagnóstico de la cuantificación plasmática de neurosina
4.1 Diferencias de los niveles de neurosina entre los distintos grupos
diagnósticos
Una vez conocidos los valores de neurosina en los dos grupos más
importantes –controles y EA-. El paso siguiente fue evaluar las diferencias en la
concentración plasmática de neurosina entre grupos diagnósticos (Tabla 7).

Diagnóstico Media Des. Std.
Controles 4,450 1,630

Controles mayores de 60 años 5,523 1,215
Controles menores de 60 años 3,972 2,020
Deterioro Cognitivo Leve 5,965 1,890
Enfermedad de Alzheimer 4,909 2,011

EA leve 5,191 2,252
EA moderada 5,082 1,858
EA severa 3,882 1,786
Demencia con componente vascular 5,772 2,453

Demencia mixta 5,721 2,886
Demencia vascular 5,806 1,713
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob 4,779 1,494
Pseudodemencia 6,517 2,833
Otras demencias neurodegenerativas 5,704 1,253

Demencia frontotemporal 5,342 2,348
Afasia Progresiva Primaria 4,975 1,813
Demencia con Cuerpos de Lewy 6,039 1,116
Enfermedad de Huntington 0,486 0
Degeneración Córticobasal 8,818 3,132
Tabla 7. Valores medios de la neurosina y desviación standard por
grupo diagnóstico. Unidades: ng/ml.

Los niveles más altos fueron encontrados en pacientes diagnosticados de
Degeneración corticobasal (8,818 ng/ml), Pseudodemencia (6,517 ng/ml), y
demencia con cuerpos de Lewy (6,039 ng/ml). Resulta interesante que en el único
paciente diagnosticado con Enfermedad de Huntington, la concentración de
neurosina resultó muy disminuida (unas 10 veces) respecto a los controles (0.486
ng/ml respecto a 4.44 ng/ml), si bien este dato no puede tomarse en consideración
por proceder de un único paciente.
La comparación de las medias de concentración de neurosina entre los
distintos grupos arrojó varios resultados remarcables. La ANOVA muestra que
existen diferencias significativas entre algunos de los grupos (p=0,042). Las

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significaciones estadísticas recogidas en la Tabla 8 muestran que hay diferencias
estadísticamente significativas entre los niveles de neurosina encontrados en
pacientes con EA respecto a controles mayores de > 60 años (p=0.042). Sin
embargo la comparación de los datos procedentes de otros tipos de demencia o
deterioro cognitivo con el grupo control (mayor de 60 años) no mostraron
diferencias significativas. Sí se encontraron diferencias significativas entre los
pacientes con EA y Pseudodemencia (p=0.039) y entre los pacientes con EA y
Demencia con Componente Vascular (p=0.040). No hubo diferencias significativas
entre los controles mayores de 60 años y la Demencia con Componente Vascular
(p=0,277) ni entre los controles mayores de 60 años (p=0,140) la
Pseudodemencia. No hubo diferencias significativas entre DCL y controles o entre
DCL y cualquier tipo de demencia.

DCL EA EA leve
Controles 0,461 0,359 0,512
Controles >60 años 0,348 0,042 0,372
DCL 0,724 0,212
Demencia Frontotemporal 0,313 0,197 0,497
Demencia con Cuerpos de Lewy 0,157 0,097 0,251
Afasia Progresiva Primaria 0,462 0,308 0,652
Pseudodemencia 0,092 0,039 0,241
Demencia Mixta 0,452 0,143 0,351
Demencia con componente
vascular
Enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob

0,451 0,040 0,244

0,234 0,245 0,292
Tabla 8. Diferencias entre grupos (con n>25) en la media de concentración plasmática
de neurosina. Los datos indican el valor p. Se han incluido los grupos diagnósticos con
más de 25 individuos. En negrita los valores significativos.

Las muestras de pacientes con Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
procedentes de otro centro, tampoco mostraron diferencias significativas con
controles (p=0,241), pacientes con DCL (0,341) o EA (0,195).
Para la Degeneración Córticobasal aunque las diferencias parecen
importantes, el bajo número de individuos en estos grupos no permite hacer
comparaciones estadísticas.
Cuando se comparó selectivamente el grupo de pacientes con EA en grado
leve no se encontraron diferencias significativas entre los niveles de neurosina en
estos pacientes respecto a controles o respecto a cualquier otro tipo de demencia
(Tabla 8). Como se aprecia en la Figura 14, las diferencias entre controles y el
conjunto global de pacientes con EA se debe a las diferencias existentes entre los

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primeros y los pacientes con EA en estadio severo (p=0,022). Sin embargo, como
se muestra mejor en el apartado 5.4 de los resultados, los niveles de neurosina sí
presentan una clara tendencia descendente a lo largo de toda la evolución de la
enfermedad.

Figura 14. Diagrama de cajas con la comparación de valores medios de
neurosina entre el grupo de controles mayores de 60 años y los tres
estadios de la EA. Las diferencias sólo son significativas entre controles y EA
en estadio severo (p=0,022).

4.2 Evaluación de la cuantificación de neurosina como prueba para el
diagnóstico diferencial de la Enfermedad de Alzheimer
Dado que existen diferencias en la concentración plasmática de neurosina
entre pacientes con EA y controles mayores de 60 años, pacientes con
Pseudodemencia y Pacientes con Demencia con Componente Vascular; tratamos de
evaluar la validez de este parámetro como prueba para el diagnóstico diferencial de
la EA con estas entidades.
Para ello, en primer lugar determinamos el mejor punto de corte de
neurosina para detectar EA. Calculamos la sensibilidad y la especificidad de la
prueba en varios puntos y seleccionamos el que ofrecía mejor valor promedio, que
resultó 5,25 ng/ml (Tabla 9).

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Punto de corte Sensibilidad Especificidad Sens. + Espe.
5,21 0,62 0,65 1,27
5,23 0,66 0,62 1,28
5,25 0,70 0,59 1,29
5,27 0,73 0,54 1,27
5,29 0,75 0,52 1,27
Tabla 9. Valores de sensibilidad y especificidad de la prueba en
varios puntos para el diagnóstico de EA y suma de ambos valores.

A continuación clasificamos los sujetos como “bajos” cuando tenían valores
5,25 ng/ml o como “altos” cuando eran >5,25 ng/ml. El paso siguiente fue
calcular la sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo (aceptando la
prueba como negativa cuando resulta >5,25) y valor predictivo positivo (aceptando
la prueba como positiva cuando es 5,25) en el diagnóstico diferencial entre los
grupos que mostraron diferencias significativas (EA frente a controles,
Pseudodemencia y Demencia con Componente Vascular) (Tabla 10). En todos los
casos la sensibilidad y especificidad mostró datos modestos (entre 0,59 y 0,70) y
los valores predictivos negativos fueron bajos en todos los casos. Sin embargo, los
valores predictivos positivos fueron altos (entre 0,85 y 0,95). Estos resultados
sugieren que en casos de duda en la práctica clínica, la obtención de un resultado
positivo (5,25 ng/ml) ante un paciente que consulta por deterioro cognitivo orienta
el diagnóstico más hacia EA que hacia Pseudodemencia o Demencia con
Componente Vascular.

EA frente a controles
mayores de 60 años
Valor
estimado
Intervalo
confianza
del 95 %

EA frente a
Pseudodemencia
Valor
estimado
Intervalo
confianza
del 95 %
EA frente a Demencia
con Comp. Vascular
Valor
estimado
Intervalo
confianza
del 95 %
Sensibilidad 0,59 0,53-0,65 0,59 0,53-0,65 0,59 0,53-0,65
Especificidad 0,70 0,65-0,75 0,66 0,59-0,73 0,59 0,52-0,66
VPP 0,85 0,80-0,90 0,95 0,92-0,98 0,85 0,79-0,91
VPN 0,38 0,30-0,46 0,13 0,09-0,17 0,28 0,22-0,34
Tabla 10. Valores de sensibilidad, especificidad y predictivos para el diagnóstico de EA frente
a controles mayores de 60 años (tomando el resultado como positivo si 5,25 ng/ml), EA
frente a Pseudodemencia (tomando el resultado a favor de EA si 5,25) y de EA frente a
Demencia con componente vascular (tomando el resultado a favor de EA si 5,25). VPP:
valor predictivo positivo. VPN: valor predictivo negativo.

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Finalmente, para proporcionar información dirigida a la toma de decisiones,
se obtuvieron curvas ROC de los niveles plasmáticos de neurosina en el diagnóstico
de EA frente a controles, Pseudodemencia y Demencia Vascular (Figura 15).

Figura 15. Curvas ROC para la determinación de la neurosina plasmática como
prueba en el diagnóstico diferencial de EA frente a controles, Pseudodemencia y
Demencia con Componente Vascular.

Las áreas bajo las curvas fueron: 0,677 (con un intervalo de confianza
0,582-0,719 para una probabilidad del 95%) en EA frente a controles, 0.703
(0,591-0,799) para EA frente a Pseudodemencia y 0,691 (0,583-0,752) para EA
frente a Demencia con Componente Vascular.

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5. Valor pronóstico de la cuantificación de neurosina
5.1 Diferencias de los niveles de neurosina en pacientes con DCL en función
de la evolución diagnóstica.
El análisis retrospectivo de datos del grupo de pacientes con DCL (n=66) en
el que se realizó seguimiento durante 18 meses muestra resultados de interés
(Tabla 12). Existen diferencias significativas entre los grupos (p=0,024). Los
valores iniciales de neurosina plasmática fueron significativamente distintos en el
grupo de DCL que convirtió a Demencia con Componente Vascular (media: 7,17
ng/ml, intervalo de confianza 95%: 6,12-8,22) respecto al grupo que convirtió a EA
(media: 4,96 ng/ml, intervalo de confianza 95%: 4,08-5,84) (p=0,015) y al del
grupo que se mantuvo en el diagnóstico DCL (media: 5,03 ng/ml, intervalo de
confianza 95%:4,06-6,00) (p=0,036) (Figura 16). No hubo diferencias entre los que
se mantuvieron en DCL y los que convirtieron a EA (p=0,617). Dicho de otro modo,
en función de los intervalos de confianza, los pacientes con DCL que presentan un
valor de neurosina superior a 6,1 probablemente evolucionarán a Demencia con
Componente Vascular, mientras que los que presentan niveles entre 4 y 6 pueden
no convertir a demencia o convertir a EA.

Figura 16. Diagrama de cajas representando la comparación de valores
iniciales de neurosina en los grupos diagnósticos de pacientes con DCL tras
el seguimiento.

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5.2 Valor pronóstico de los niveles neurosina en pacientes con DCL
Para calcular el riesgo de conversión de pacientes con DCL en función de su
concentración plasmática inicial de neurosina clasificamos a los pacientes en
aquellos con concentración baja (5,25) o alta (>5,25) (Tabla 11) y calculamos si
existe asociación entre los grupos por niveles y los grupos diagnósticos así como la
probabilidad de cada diagnóstico en función de los niveles de neurosina.

>5.25 5.25 P (χ2 test)
DCL 12 (40%) 18 (60%) 0.437
EA 7 (30%) 16 (70%) 0.004
DCV 12 (93%) 1 (7%) <0.001
Tabla 11. Asociación entre los niveles dicotomizados de neurosina en
pacientes con DCL y su diagnóstico a los 18 meses.

En pacientes inicialmente diagnosticados de DCL existe asociación
significativa entre el desarrollo de Demencia con Componente Vascular y la
presencia de concentración plasmática de neurosina superior a 5,25 ng/ml
(p<0,001) así como entre el desarrollo de EA y una concentración plasmática
inferior a 5,25 ng/ml (p=0,004). La “no conversión” no se asocia significativamente
con ninguno de los grupos de niveles dicotomizados de neurosina.
La probabilidad o riesgo (Odds Ratio) de desarrollar Demencia con
Componente Vascular en pacientes con neurosina superiores a 5,25 ng/ml es 13,10
(con un intervalo de confianza 12,75-14,87 para una probabilidad del 95%) (Tabla
12).

Diagnóstico final Riesgo
neurosina DC Vascular otros OR (95%CI) p
5.25 1 (7%) 34 (64 %) 1
>5.25 12 (93 %) 19 (36 %) 13.10 (11.92-14.32) 0.001
Tabla 12. Riesgo de desarrollar DCV en pacientes con DCL que presentan niveles
altos de neurosina. La OR está corregida por sexo y edad.
El riesgo (Odds Ratio) de desarrollar EA en pacientes con DCL y niveles de
neurosina menores de 5,25 ng/ml fue 2,1 (con un intervalo de confianza 1,32-2,92
para una probabilidad del 95%) (Tabla 13).

Diagnóstico final Riesgo
neurosina EA otros OR (95%CI) p

>5.25 7 (30%) 24 (56%) 1
5.25 16 (70%) 19 (44%) 2.10 (1.32 -2.92) 0.013
Tabla 13. Riesgo de desarrollar EA en pacientes con DCL que presentan niveles bajos
(5.25) de neurosina. La OR está corregida por sexo y edad.

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