Details

Untersuchungen zur Expression des interzellulären Adhäsionsmoleküls ICAM-1 und zur Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins APP in Astrozyten

by Kernekewisch, Michaela

Abstract (Summary)
Neben aktivierten Astrozyten weisen zahlreiche Zytokine und Wachstumsfaktoren, die in der Nähe amyloidogener Ablagerungen im Hirn des Alzheimer-Patienten auftreten, auf eine Alzheimer-assoziierte Neuroinflammation hin, die an der Ausprägung der Neurodegeneration ursächlich beteiligt sein kann. Bisher ist die Bedeutung aktivierter Astrozyten für die Alzheimer-Pathogenese wenig untersucht worden. Von besonderem Interesse war in diesem Zusammenhang das interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1, da es mit amyloidogenen Ablagerungen und Astrozyten assoziiert vorliegt. Um einen ersten Hinweis auf eine mögliche pathophysiologische Rolle des ICAM-1 in der Alzheimer-assoziierten Neuroinflammation zu erhalten, wurde im ersten Teil der vorliegenden Arbeit die astrozytäre ICAM-1-Expression in Abhängigkeit unterschiedlicher Mitogene untersucht, die für die Alzheimer-Pathogenese von Bedeutung sind. Aus diesen Untersuchungen ging hervor, daß Astrozyten, die mit den Zytokinen IL1[beta], TNF[alpha] und TNF[alpha] mit IFN[gamma] behandelt wurden, ihre ICAM-1-Expression verstärkten. Es konnte erstmals gezeigt werden, daß eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration durch Forskolin, Rolipram und Prostglandine die Zytokin-verstärkte ICAM-1-Expression verminderte. Allerdings konnte eine schon bestehende astrozytäre Aktivität durch cAMP-erhöhende Substanzen nicht beeinflußt werden. Im Rahmen weiterer Untersuchungen wurde in dieser Arbeit gezeigt, daß die astrozytäre ICAM-1-Expression nicht durch das Amyloid[beta]-Protein ausgelöst oder verstärkt wird, dagegen konditionierte Medienüberstände A[beta]-aktivierter Mikroglia einen starken Einfluß auf die astrozytäre Aktivität ausüben. Im zweiten Teil dieser Arbeit ist die Untersuchung aktivierter Astrozyten in der Alzheimer-assoziierten Amyloidogenese beschrieben, die im Zusammenhang mit der amyloidogenen Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins APP steht. Bisher standen Neurone als Hauptproduzenten des Amyloid [beta]-Proteins im Vordergrund der Alzheimer-Forschung. Da jedoch verschiedene Veröffentlichungen darauf hinweisen, daß Astrozyten ebenfalls eine direkte Rolle in der Entstehung der amyloidogenen Ablagerungen spielen können, wurde die amyloidogene APP-Prozessierung aktivierter Astrozyten untersucht. Neben vergleichenden Analysen der astrozytären und neuronalen APP-Prozessierung konnte im Rahmen dieser Arbeit erstmals gezeigt werden, daß sich die APP-Prozessierung aktivierter Astrozyten zugunsten des nicht-amyloidogenen Prozessierungsweges verlagert, d.h. aktivierte Astrozyten verringerten die Sekretion des A[beta]-Proteins. Ein charakteristisches Merkmal aktivierter Astrozyten ist eine verstärkte [alpha]-Sekretaseaktivität bei der APP-Prozessierung. Astrozyten, die mit den Zytokinen IL1[beta], TNF[alpha] und TNF[alpha] mit IFN[gamma] aktiviert wurden, akkumulierten nicht-amyloidogene C-terminale Fragmente, sekretierten verstärkt sekretorisches APP nach [alpha]-Sekretaseaktivität und zeigten eine verringerte A[beta]-Sekretion bei gleichzeitig verstärkter Sekretion des nicht-amyloidogenen p3-Fragmentes. Abschließend wurde die pathophysiologische Bedeutung der Astrozyten in der Alzheimer-Pathogenese im Zusammenhang mit den erzielten Ergebnissen aus dieser Arbeit und mit den Befunden anderer Forschungsgruppen diskutiert und ein Modell über die zellulären, neuroinflammatorischen Vorgänge in der Alzheimer-Pathogenese entwickelt.
This document abstract is also available in English.
Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Alzheimer-Krankheit Biowissenschaften, Biologie

ISBN:

Date of Publication:09/18/1998

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.