Untersuchungen zu zellulären Mechanismen bei ANCA-assoziierten nekrotisierenden Vaskulitiden Grundlagen der Aktivierung und der Apoptose neutrophiler Granulozyten

by Kettritz, Ralph

Gegenstand der vorliegenden Arbeit waren Untersuchungen zu zellulären Mechanismen ANCA-assoziierter systemischer Vaskulitiden. Es wurde dabei zunächst die ANCA-induzierte Aktivierung neutrophiler Granulozyten untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß die Quervernetzung der ANCA-Antigene auf der Oberfläche neutrophiler Granulozyten die Generation von Sauerstoffradikalen auslöst. Der zweite Komplex beschäftigte sich mit der Regulation der Apoptose neutrophiler Granulozyten, die einen zentralen Mechanismus für die Auflösung von Entzündungen darstellt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Apoptose neutrophiler Granulozyten durch IL-8 verzögert und durch TNF-alpha akzeleriert wird. Dabei führt die Interaktion mit extrazellulären Matrixsubstanzen wie Fibronektin zu einer weiteren Akzeleration der TNF-alpha-induzierten Apoptose. Die Bedeutung der Tyrosin Phosphorylierung für diesen Prozess wird gezeigt, und Ly-GDI, ein regulatorisches Protein für kleine GTPase-Proteine der Ras-Superfamilie, wurde als ein Substrat der Tyrosin-Kinasen charakterisiert. Letztlich konnten neue Kandidaten-Proteine für die Regulation der Lebensspanne neutrophiler Granulozyten identifiziert werden.