Tunable chiral ligands for Ir and Rh hydrogenation processes. Synthesis of enantioamerically enriched amines.

by Guiu Rozas, Ester

Resum Durant aquests darrers anys shan multiplicat els esforços dedicats al desenvolupament de mètodes per la producció de substàncies quirals en forma enantiomèricament pura, tant a nivell acadèmic com a nivell industrial. El camp de la catàlisi homogènia enantioselectiva ha avançat espectacularment en els darrers 30 anys a partir del descobriment de nous sistemes catalítics juntament amb la síntesi i lincrement en lús de nous i sofisticats lligands quirals. Lobjectiu daquest treball es va centrar en lobtenció damines quirals mitjançant la hidrogenació assimètrica en fase homogènea dimines i enamides, emprant catalitzadors diridi i de rodi. Les amines quirals són intermedis molt útils en la síntesi de compostos farmacèutics i agroquímics. Per assolir aquest objectiu es va plantejar lestudi i síntesi de nous catalitzadors diridi i de rodi amb lligands modulars N-donors i P-donors. En el capítol 2 es discuteix la síntesi de lligands N-donors de simetria C1. Aquests lligands N-donors presenten com a estructura bàsica un anell doxazolina o imidazolina i un segon àtom coordinant, sofre o fòsfor respectivament. També sestudia la coordinació daquests lligands a l'iridi i la seva reactivitat en la hidrogenació dimines proquirals. Els lligands oxazolina i imidazolina són estructuralment similars i presenten característiques que els fan atractius com a lligands modulars. Per exemple, la versatilitat dels procediments sintètics emprats permet introduir modificacions en lesquelet bàsic donant lloc a famílies de lligands amb propietats estèriques i electròniques diferents. L'assimetria induïda per aquest tipus de lligands ve determinada per lentorn assimètric que proporciona lanell doxazolina o imidazolina i per les propietats electròniques del centre metàl.lic en combinar àtoms durs i tous com a heteroàtoms coordinants (P, N, S). Així doncs, shan preparat dues famílies de compostos: lligands tioèteroxazolina (NS) i lligands fosfina-imidazolina (NP). Per sintetitzar aquests lligands Resum 176 shan explorat diferents vies sintètiques i finalment hem establert un nou i eficient mètode per lobtenció de 2-arilimidazolines emprant com a material de partida ditioèters. La coordinació daquests lligands a l'iridi ha donat lloc a un estudi sobre la seva reactivitat davant diferents complexes dIr(I), obtenint-se les següents famílies de complexes organometàl.lics: ?Ir(Py-C8H12)NS?PF6, ?Ir(?4- COD)NS)?PF6, ?Ir(?4-COD)NS)?BF4 i ?Ir(?4-COD)NP)?BF4. Aquests complexes han estat analizats en estat líquid per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear i en un cas en particular en estat sòlid per difracció de raig-X. Els sistemes Ir/tioèter-oxazolina i Ir/fosfina-imidazolina van ser provats com a catalitzadors en la hidrogenació assimètrica de les imines N- (feniletiliden)benzilamina, N-(feniletiliden)anilina i 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4- dihidro-isoquinolina. Els sistemes catalítics Ir/tioèter-oxazolina varen proporcionar conversions entre 30-100% en 24 hores, però no van resultar enantioselectius. Aquesta falta denantiocontrol durant el procés de reducció podria ser deguda a la formació d'un nou estereocentre quan làtom de sofre es coordina al metall, donant lloc a la formació d'espècies diastereoisomèriques durant el cicle catalític, les quals no afavoreixen l'estereoselectivitat. Els sistemes Ir/fosfina-imidazolina foren actius i enantioselectius en la reducció daquestes imines, proporcionant en alguns casos conversions totals i excessos enantiomèrics de fins a 51%. Sembla doncs, que en aquest cas és necessari substituir làtom de sofre per fòsfor si es volen obtenir sistemes catalítics estereoselectius per lobtenció damines quirals. En general, en la hidrogenació daquestes imines amb sistemes Ir/lligands heterodentats NX (X=S o P), emprar additius com ara iodurs o amines, té un marcat efecte negatiu afavorint lobtenció de lenantiòmer contrari. El capítol 3 descriu la síntesi de lligands P-donors, concretament descriu la síntesi de dues famílies de lligands fosforats amb esquelets de carbohidrats. Aquests lligands presenten diferents funcionalitats fosforades, com ara fosfinits i fosfits. Els lligands fosforats bidentats i monodentats basats en la D-xilosa presenten simetria C1. Daltra banda i amb lobjectiu de realitzar un estudi sistemàtic de l'influència de Resum 177 les propietats electròniques i estèriques dels lligands, shan sintetizat nous lligands bidentats basats en el D-manitol de simetria C1 i simetria C2, i lligands monodentats de simetria C1, que incorporen fragments estructuralment i electrònicament diferents. Sha realitzat un ampli estudi explorant i evaluant diferents rutes sintètiques i optimitzant les condicions de reacció per lobtenció daquests lligands. També sha estudiat la coordinació dalguns daquests lligands a l'iridi, donant lloc als complexes catiònics ?Ir(?4-COD)PP)?BF4. Aquests complexes varen ser analitzats en estat líquid per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear. Els sistemes d'Ir(I) amb lligands bidentats P-donors han estat utilitzats com a catalitzadors en la reducció de la N-(feniletiliden)benzilamina, la N- (feniletiliden)anilina i la 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina. Dels resultats obtinguts es pot concloure que aquesta reacció és molt sensible al substracte a hidrogenar, i que petites variacions en la estructura o propietats electròniques dels lligands repercuteixen notablement en lactivitat del sistema i en lenantiocontrol de la reacció. Així doncs, cal fer en cada cas i en funció del substracte a reduir, una acurada combinació dels paràmetres del lligand i de les condicions de reacció per tal dobtenir millors resultats. En la hidrogenació de la N- (feniletiliden)benzilamina es va arribar fins a un 73% ee i en la hidrogenació de la N-(feniletiliden)anilina fins a un 76% ee. Lús dadditius com ara iodurs o amines té un effecte negatiu, principalment sobre la enantioselectivitat, invertint la configuració del producte resultant. Els sistemes de Rh(I) amb lligands bidentats i monodentats P-donors han estat emprats en la hidrogenació assimètrica de la N-(1-fenil-vinil-)acetamida i la N- (2-metil-1-fenil-propenil-)acetamida. Sha estudiat lefecte del precursor metàl.lic sobre la conversió i enantioselectivitat de la reacció, així com lefecte de la pressió sobre la selectivitat del procés. Els precursors catalítics de rodi basats en complexos catiònics (?Rh(NBD)2?PF6, ?Rh(COD)2?X, X=BF4 o OTf) i lligands difosfit i difosfinit derivats de la xilosa i el manitol, varen resultar actius en la reducció daquestes Resum 178 enamides model proporcionant en alguns casos conversions completes i enantioselectivitats de fins a un 50% en la hidrogenació de la N-(1-fenil-vinil- )acetamida. Els precursors catalítics de rodi basats en complexos neutres (?Rh(COD)Cl?2) i lligands monofosfinit derivats de la xilosa i el manitol han estat més enantioselectius obtenint-se enantioselectivitats de fins a un 82% en la hidrogenació de la N-(1-fenil-vinil-)acetamida.