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Stereoselective Synthesis of 2-Deoxyoligosaccharides.New Aprroaches to the Synthesis of Digitoxin and P-57

by Köver, Andrea

Abstract (Summary)
Resumen En este trabajo se describe un estudio completo para la s¨ªntesis de 2-desoxyglicosidos, aplicando la estrategia desarrollada anteriormente en nuestro grupo de investigaci¨®n para la preparaci¨®n de 2-desoxi-2- yodo-piranosidos. Este estrategia incluye la olefinaci¨®n de Wittig¨CHorner de furanosas protegidas completamente para obtener alquenil sulfidos, las ciclaciones inducidas electrofilicamente para conseguir 2-desoxi-2-yodo-piranisil tioglicosidos y permite el acceso a nuevo tipos de glicosil donores que pueden ser utilizados en glicosilaci¨®n reacciones con aceptores deseados para suministrar 2-desoxi-2-yodoglicosidos. Esto m¨¦todo se basa, por un lado, en la disponibilidad de sulfanilmetil oxido fosfinas para llevar a cabo la reacci¨®n de olefinaci¨®n empezando por furanosas. La preparaci¨®n corriente de estos reactivos es a trav¨¦s de la reacci¨®n de Arbuzov, que requiere derivados cloratos para materiales de partida cuya obtenci¨®n, en muchas ocasiones, es complicada o no son estables en condiciones est¨¢ndar. Adem¨¢s, la eficacia de la ciclaci¨®n est¨¢ limitada a la obtenci¨®n de una mezcla de alquenes en una mezcla de E/Z en la etapa de olefinaci¨®n, porque los Z alquenos resultan de ciclar m¨¢s lento o no ciclan. Para mejorar la eficacia de todo el proceso se ha investigado el desarrollo para la obtenci¨®n de sulfanilmetil oxido fosfinas a partir de tosiloximetil oxido fosfina. Este m¨¦todo se podr¨ªa ampliar para la s¨ªntesis de otras metil oxido fosfinas ¦Á-sustituidas por heteroatomo (X, Se, Te, NR2, etc). De la aplicaci¨®n de estas nuevas sulfanilmetil oxido fosfinas en reacciones de olefinaci¨®n con riboy arabinofuranosas result¨® la formaci¨®n de las sulfanil alquenos correspondientes de estereoselectividad mejorada con una relaci¨®n de E/Z m¨¢s alta. Los sulfanil alquenos con configuraciones ribo y arabino se investigaron en reacciones de ciclaci¨®n inducida electrof¨ªlicamente. Se estudi¨® el efecto de voluminosidad del sustituyente en el azufre y los resultados de las ciclaciones se compararon con el resultado obtenido del fenil sustituyente en el fenil sulfanil an¨¢logo. La ciclaci¨®n de alqueno con la configuraci¨®n arabino condujo al producto 6-endo ciclado con menor rendimiento, mientras que con el t-butilsulfanil arabino-1-hex-enitol se consigui¨® mejorar el rendimiento. El derivado 2,6-dimetilfenil arabino-1-hex-enitol no particip¨® en ciclaci¨®n. Se ha explorado la glicosilaci¨®n de unos de los tioglicosidos sintetizados y se ha comprobado con lo obtenido de la tioglicosido piloto con grupo fenil. El tioglicosido con grupo t-butil ha reaccionado con colesterol para dar el producto glicosilado con mayor rendimiento y selectividad casi inalterada, mientras con 2,6-dimethilphenil tioglicosido la estereoselectividad ha aumentado pero con menor rendimiento. Se ha estudiado la s¨ªntesis de los septanosidos empezando por los piranosidos y furanosidos con la estrategia de olefinaci¨®n de Wittig¨CHorner y posteriormente ciclaci¨®n inducida electrofilicamente pero el deseado 7-endo ciclaci¨®n no se di¨® con alcoholes secundarios. Para solucionar el problema se decidi¨® aplicar 2,3-O-isopropilidenefuranosidos con conformaci¨®n restringida como material de partida, obteniendo hex-1-enitols con alcoholes primarios libres, que se utiliz¨® en 7-endo ciclaci¨®n para dar los oxepanes deseados con rendimientos moderados. Se han explorado las s¨ªntesis totales de 2,6-didesoxioligosaccaridos, de la digitoxina y el supresor del apetito P57, con 2,6-didesoxipiranosa como unidad estructural com¨²n aplicando la metodolog¨ªa de tres etapas (olefinaci¨®n¨Cciclaci¨®n¨Cglicosilaci¨®n). Para la s¨ªntesis del intermediario com¨²n C, se utilizaron dos grupos protectores permanentes diferentes en el grupo hidroxil en la posici¨®n C-3: bencil eteres para la s¨ªntesis de la digitoxina y metil eteres para la de P57. Se estudi¨® la aplicaci¨®n de diversos grupos sililes (TBS, TES y TBDPS) para la protecci¨®n del grupo hidroxil en la posici¨®n C-4, que requiere un grupo protector temporal. La olefinaci¨®n de los diferentes 6-desoxiribofuranosas ha dado los 5-O-silil hex-1- enitoles correspondientes (167, 169, y 173) como consecuencia de la migraci¨®n del grupo silil, desde el grupo hidroxil C-4 hasta el C-5, conjuntamente con el deseado 4-O-silil hex-1-enitoles (164, 168, y 172). Se ha analizado y se ha confirmado la estructura de todos estos productos con t¨¦cnicas de 1D y 2D NMR. Se ha estudiado la ciclaci¨®n de hex-1-enitoles con grupos protectores como 5-O-TES, 5-O-TBS o 5- O-TBDPS y de estas reacciones inducidas con yodo se ha obtenido exclusivamente productos de 5-endo ciclos. Adem¨¢s, se ha obtenido como producto mayoritario el producto de 5-endo ciclo 189 con la ciclaci¨®n de enitol no protegido en posici¨®n C-4 176. Se reconsidera la s¨ªntesis total de la digitoxina y la P57 en un futuro cercano aplicando otros grupos protectores que no participan en reacciones de migraci¨®n bajo las condiciones b¨¢sicas de la olefinaci¨®n.
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Bibliographical Information:

Advisor:Yolanda Díaz Giménez; Köver, Andrea

School:Universitat Rovira i Virgili

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:departament de qu¨ªmica anal¨ªtica i org¨¤nica

ISBN:

Date of Publication:04/21/2008

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