Details

Stereoselective Synthesis of 2-Deoxy-glycosides. Approach to the Synthesis of Digitoxine.

by Rodríguez Gómez, Miguel Angel

Abstract (Summary)
Abstract Stereoselective Synthesis of 2-Deoxyglycosides. Approach to the synthesis of Digitoxine 2-Deoxy and 2,6-dideoxy-glycosides are important structural units in many natural products including antitumor drugs (anthracyclines, aureolic acids, calicheamicin, esperamicin), antibiotics active against Gram-positive bacteria (erythromycins, orthosomycins), antibiotics inhibiting platelet aggregation (angucyclines), drugs used in the treatment of cardiac insufficiency (cardiac glycosides), antiparasitic agents (avermectins). The stereocontrolled formation of the glycosidic linkage in 2-deoxy-oligosaccharides has been found to be one of the most challenging tasks in glycosylation reactions. This could be solved using C-2 substituents (I, SeR, SR) in order to aid stereocontrol in the glycosylation step. These groups can be then easily removed under mild conditions after stereocontrol has been achieved. On the other hand, one of the most important intermediates in the synthesis of 2 deoxycarbohydrates are 1,2-unsaturated glycosides, commonly called glycals. The aim of the study reported in this thesis was to develop a new method for the stereoselective synthesis of 2-deoxyoligosaccharides and precursors such as glycals. Moreover, an approach to the synthesis of digitoxine was also reported. Thus, in a preliminary introduction, previous reported methods for the synthesis of deoxysugars were discussed. In chapter 1, we developed a new procedure for synthesizing phenyl 2-deoxy-2-iodo-1-thio-glycosides and their use as glycosyl donors for the stereocontrolled synthesis of 2-deoxy-2-iodo-oligosaccarides. The key step for the synthesis of 2-deoxy-2-iodo-1-thio-glycosides is a regio- and stereoselective 6-endo cyclization of alkenols induced by iodine electrophiles. In chapter 2, Deoxy-2-iodopyranosides were synthesized from sulfanyl alkenes using a one pot consecutive cyclization-glycosylation process. The one pot procedure was also applied to the synthesis of a 2,6-dideoxy-2-iodo-glycoside, which was successfully deiodinated to afford the 2,6-dideoxyglycoside. In chapter 3, it is showed that pyranoid glycals of all configurations can be obtained from pentoses through an olefination-cyclization-elimination sequence. This method provides access to non conventional glycals having C3-alkoxy substituent in axial configuration, such as D-allal and D gullal, which are difficult to synthesize by usual methods. Furthermore, other functionalized glycals such as 2 phenylselenenyl or 2 iodoglycals can be synthesized starting from enolthioethers by direct selenium-mediated elimination or through dehydrative reaction of 2-iodolactols, respectively. Finally, Starting from a common precursor such as D-ribonolactone, we have explored a new approach to the synthesis of digitoxine and other cardiac glycosides as application of the previous methodology developed. Títol: Stereoselective Synthesis of 2-Deoxyglycosides. Approach to the synthesis of Digitoxine Paraules Clau: Síntesi estereoselectiva, 2-desoxi i 2,6-didesoxiglicòsids, glicósids cardiacs, glicals i iodoglicals, síntesi one-pot, ciclació (electròfila), digitoxina. Informe Preceptiu sobre la Tesi doctoral Estereoselective Synthesis of 2 Deoxyglycosides. Approach to the síntesis of Digitoxine presentada per Miguel Àngel Rodríguez Gómez. La tesi semmarca dins el camp de la síntesis de carbohidrats i glicoconjugats amb estructures que presenten posicions on una o més de les funcions hidroxil característiques del sacàrids no hi estan presents. El treball realitzat ha tingut com objectiu final la síntesis estereoselectiva de 2-desoxi i 2,6-didesoxiglicòsids ja que són part constituent de moltes substàncies biològicament actives i/o productes naturals com antitumorals, antibiòtics, agents antiparasitaris, cardiotònics...i a més a més són difícils dobtenir a partir de carbohidrats naturals. Daquesta forma en aquesta tesi saborda la síntesis de 2-desoxi-2-iodo-1-tiopiranósids com a nous dadors de glicosil i la seva aplicació en la síntesis estereoselectiva doligosacàrids i glicòsids. Aquest dadors de glicosil es caracteritzen per la presència dun grup fenilsulfanil com a grup sortint en la posició anomèrica (C1) i un grup iodo en el C2 que actua com element de control en la reacció de glicosilació. Aquests dos grups funcionals donen, a més a més, moltes possibilitats de derivatització i una variada reactivitat. La memòria sha organitzat en una introducció general sobre la biologia i la química dels 2-desoxi i 2,6-didesoxiglicòsids, un objectius, quatre capítols on es sexposen i discuteixen els resultats obtinguts amb les seves corresponents conclusions i un annex amb els espectres dels productes seleccionats. La introducció tracta sobre la importància i el variat paper biològic dels 2-desoxi i 2,6-didesoxicarbohidrats a la vegada que parla de la dificultat i els especials problemes que comporta la síntesis química daquests tipus de compostos. Daquesta forma es fa una revisió dels mètodes desenvolupats fins avui per la síntesis daquest glicòsids. Lligat amb aquests mètodes anteriors, en els objectius es posa de manifest la necessitat darribar a un nou mètode de síntesis de 2-desoxicarbohidrats que permeti assolir totes les configuracions de piranòsids possibles. En el primer capítol es desenvolupa el nou mètode dobtenció de 2-desoxi-2 iodo-1-tioglicòsids que després es faran servir com a dadors de glicosil. Daquesta forma, partint de pentoses de totes les configuracions i diferentment protegides es van olefinar per diversos mètodes, obtenint polihidroxihexenilsulfurs. El mètode més convenient per aquesta reacció en termes de rendiment i estereoselectivitat fou la olefinació amb oxid de fosfina (Wittig-Horner-WH). Aquests alquenols es van ciclar amb electrofils de iode, conduint de forma regioselectiva als 2-desoxi-2-iodo-1 tiopiranòsids. Aquest dadors de glicosil es van fer reaccionar amb colesterol com a model daglicona de diferents compostos bioactius i amb un glucosid com a model de síntesi doligosacàrid. En el segon capítol saborda la síntesis dels mateixos compostos del capítol primer aprofitant la semblança de les condicions de ciclació i de glicosilació, que permet en una sola etapa la glicosilació de diversos compostos partint de lalquenol, un precursor acíclic molt més estable i fàcil de sintetizar que el 2-desoxi-2-iodo-tioglicòsid corresponent. Aquest procediment one-pot es mostra igual en diasteroselectivitat i superior en termes de rendiment i de facilitat de manipulació que la síntesi per passos del capítol 1. A més es va sintetizar un 2,6-didesoxicarbohidrat model del supressor de lapetit P57AS3. En el tercer capítol sexposa la síntesi de glicals a partir del 1-tio-2-desoxi-2 iodo-piranosids. El glicals són compostos molt versàtils i útils en la síntesis de carbohidrats i amb el procediment desenvolupat en aquest capítol sarribà a obtenir glicals de configuracions difícils dobtenir per altres mètodes, com el D-allal i el D gullal. A més, en una segona part del capítol tercer, aplicant un procediment de glicosilació estàndar per a com el de Gin (dehydrative glycosylation) sobtenen a partir de 2 iodolactols diversos compostos com a 2 iodoglicals, glicals o 1,1-disacàrids. En el quart capítol tots els anteriors procediments sapliquen en la aproximació a la síntesis dun glicósid cardíac, la digitoxina, molt utilitzat en el tractament de la insuficiència cardíaca. Daquesta forma es realitzà la síntesi dels alquenols precursors dels 2,6-dideoxiglicòsids que formen part de lestructura daquest fàrmac (unitats de digitoxosa) i es va unir a la aglicona obtenint el monosacàrid de la digitoxigenina. A més a més es van obtenir altres intermedis valuosos, tals com el corresponents 2 iodolactols o els trichloroacetimidats, en el camí cap a la síntesis de la digitoxina i/o anàlegs. Amb el treball daquesta tesi els objectius inicialment proposats de desenvolupament dun nou mètode de glicosilació per la síntesi de 2-desoxiglicòsids i han estat ampliament assolits i a més a més, shan desenvolupat vies alternatives (glicals, lactols, 2-iodoglicals,...) que amplien els procediments sintètics inicials, ampliant les vies de síntesis dels 2-desoxiglicòsids.
This document abstract is also available in .
Bibliographical Information:

Advisor:Díaz Jímenez, Yolanda; Castillón Miranda, Sergio

School:Universitat Rovira i Virgili

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:departament de química analítica i orgànica

ISBN:

Date of Publication:05/14/2007

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.