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Sintesis Estereoselectiva de 2'-desoxi-aciclo-, e isonucleósidos

by Viso Acosta, Antonio

Abstract (Summary)
Resumen En la presente tesis doctoral titulada Síntesis estereoselectiva de 2-desoxi-, aciclo-, e isonucleósidos se han desarrollado nuevos métodos para la obtención de análogos de nucleósidos. Más concretamente el trabajo se ha dividido en tres apartados que se desarrollarán a continuación: En primer lugar se ha llevado a cabo un estudio exhaustivo de un nuevo método de síntesis estereoselectiva de 2-desoxinucleósidos a partir de 1-tio y 1-selenoglicósidos basado en la activación del hidroxilo 2-OH en condiciones de Mitsunobu y que transcurre a través de una transposición 1,2 del sustituyente anomérico seguido de glicosilación. De este estudio se extraen las siguientes conclusiones concretas: -Cuando se partió de la tetraacetilribosa, la reacción condujo mayoritariamente a los 2-sulfenil y 2-selenenil-?-D-arabino nucleósidos, obteniéndose los mejores resultados a partir del terc-butil 1-tio-ribo-glicósido con N3-Bz-T (65%, ???=10:1). -Cuando se partió del 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanósido de metilo, la reacción condujo a los 2-sulfenil y 2-selenenil-?-D-ribo nucleósidos, obteniéndose excelentes estereoselectividades con el terc-butil 1-tio-arabino-glicósido (???=1:12 con Cl6-purina y????=0:1 con N3-Bz-T). -La reacción es altamente estereoselectiva, pero no es estereoespecífica, lo que parece indicar que la reacción no transcurre a través de un intermedio episulfonio o selenonio. La obtención exclusiva del anómero ? en el caso del terc-butil 1-tio-arabino-glicósido con N3-Bz-T puede ser debida al fuerte impedimento estérico ejercido por el grupo terc-butilo. -Un estudio utilizando cálculos DFT, permitieron confirmar que el intermedio de la reacción en el caso de los tetrahidrofuranos y tetrahidrotiofenos es una estructura intermedia entre un catión oxonio y el episulfonio, selenonio, o yodonio que normalmente se proponen en este tipo de reacciones. Esto es consecuencia de una débil interacción entre el heteroátomo externo y el C-1, lo cual ayuda a estabilizar el catión. Sustituyentes electrodadores unidos al heteroátomo externo (R en SR y SeR) o grupos electroaceptores unidos al O5, producen un cambio importante en la geometría del intermedio acercándose más a una estructura de tipo episulfonio, selenonio o yodonio. El estudio se extendió a los azaderivados, para los cuales las estructuras optimizadas corresponden a un intermedio iminio debido a las propiedades electrodadoras del nitrógeno, que son mayores a las del oxígeno y azufre. Cuando grupos fuertemente electroaceptores se encuentran unidos al heteroátomo endocíclico, o cuando no existen pares de electrones libres, la estructura corresponde a un catión de tipo episulfonio, episelenonio o yodonio. Obviamente, esto es así en el caso de los derivados carbocíclicos. A continuación se ha puesto a punto un nuevo método altamente eficiente y estereoselectivo para la obtención de aciclonucleósidos relacionados con el d4T, por reacción de 2,5-dihidrofunanos con yodotrimetilsilano en presencia bases púricas y pirimidínicas sililadas; así como un método muy directo para la obtención de los 2,5-dihidrofuranos enantiopuros precursores. El proceso tiene lugar mediante dos reacciones consecutivas, apertura del dihidrofurano por el Me3SiI y sustitución del yodo por la base heterocíclica. Por último se han explorado nuevas estrategias para la obtención de isonucleósidos: En primer lugar se ha estudiado la ciclación de tio-pentenoles inducida por electrófilos de yodo y selenio, obteniendo las siguientes conclusiones: -La yodo y selenociclación de 1-tio-4-penten-2,3-dioles es completamente regio y quimioselectiva, no observándose en ningún caso ciclación por el alcohol. -Los tioalquenoles que cuentan con el grupo tio en posición secundaria y el alcohol primario protegido, ciclan siempre por vía 5-endo. En cambio, los tioalquenoles que cuentan con el azufre en la posición primaria, el camino de ciclación depende del electrófilo, obteniéndose el producto 5-exo en las selenociclaciones y el producto 6-endo en las yodociclaciones. -Se han sintetizado 5-desoxi-5-fenilselenenil-tio-isonucleósidos por reacción de los 5-[(fenilselenenil)metil]tetrahidrotiofen-3-oles con adenina en condiciones de Mitsunobu. Finalmente, se ha explorado la síntesis de 3-metilén-didesoxi-isonucleósidos. La ciclación radicalaria intramolecular de metilén-aldehídos inducida por SmI2 conduce a 3-metilen-1,4-anhidropentenoles en bajos rendimientos y estereoselectividades. Estos compuestos son precursores de 3-metilén-didesoxi-isonucleósidos.
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Bibliographical Information:

Advisor:CASTILLÓN MIRANDA, SERGIO

School:Universitat Rovira i Virgili

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:departament de química analítica i orgànica

ISBN:

Date of Publication:02/15/2002

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