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Role of the cascade PPARgamma–adiponectin–AMPK in the control of hepatic fibrogenesis and steatohepatitis

by da Silva Morais, Alain

Abstract (Summary)
Plusieurs études ont démontré que les agonistes du PPARgamma, dont la pioglitazone (PGZ), améliorent les paramètres métaboliques et histologiques de la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) chez l'homme et la souris, et qu’ils ont des effets bénéfiques sur la fibrose hépatique chez le rat. Les mécanismes d’action sont mal connus. La NASH, caractérisée par de la stéatose, des lésions hépatocytaires, de l’inflammation et une fibrose variable, est considérée comme une complication hépatique du syndrome métabolique. L'obésité, un des facteurs de risque pour le développement de la NASH, est caractérisée par de faibles taux d'adiponectine sérique. Cette adipocytokine, dont l'expression génique est régulée par le PPARgamma, possède des propriétés anti-stéatosique et anti-fibrotique chez la souris. L'activité intracellulaire de l'adiponectine est médiée via ses récepteurs spécifiques qui activent la protéine kinase AMPK et/ou le PPARalpha. Une fois activée, l’AMPK induit les voies cataboliques de production d’énergie (telles que l'oxydation des acide gras) et inhibe les voies consommant de l’ATP (telles que la lipogenèse). L'activation du PPARalpha augmente l'oxydation des acides gras et inhibe la réponse inflammatoire. Le but de notre travail est d’évaluer l'implication de la voie PGZ–adiponectine–AMPK et/ou PPARalpha dans la prévention de la NASH et de la fibrose hépatique. Nous avons tout d’abord évalué l'effet de la PGZ sur la fibrose hépatique chez la souris. Nos observations montrent que, contrairement aux résultats observés chez le rat, la PGZ n’inhibe pas le développement de la fibrose hépatique chez la souris in vivo. Ces résultats ont été confirmés par des études sur les cellules stellaires hépatiques (HSCs), les cellules effectrices de la fibrose, in vitro. Dans une seconde étude, nous avons évalué l'impact de l’AMPK sur la fibrose hépatique in vivo et sur l’activation des HSCs in vitro. Nous avons constaté que l’AMPK jouait un rôle dans le contrôle de la trans-différentiation des HSCs in vitro mais pas dans le développement de la fibrose hépatique chez la souris in vivo. Finalement, nous avons évalué l'hypothèse que l'effet bénéfique de la PGZ sur la NASH résulte de la stimulation de l'AMPK et/ou du PPARalpha par l’adiponectine. Nos résultats ont montrés que cet effet de la PGZ était strictement dépendant de l’adiponectine mais ne semblait pas impliquer l'AMPK ni le PPARalpha. Nous avons également identifié SREBP-1c, régulant la lipogenèse de novo, comme cible thérapeutique potentielle pour le développement de la NASH. Les résultats obtenus dans le cadre de ce travail de thèse fournissent une meilleure compréhension de l’axe PPARgamma–adiponectine–AMPK dans le contrôle du développement de la NASH et de la fibrose hépatique chez la souris. / Several studies have demonstrated that peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARg) agonists, such as pioglitazone (PGZ), improve metabolic parameters and histology of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) development in humans and mice, and have beneficial effects on liver fibrosis in rats. NASH, characterized by steatosis, hepatocellular damage, inflammation and variable fibrosis, is recognised as the hepatic complication of the metabolic syndrome. Obesity, one of the risk factors for NASH development, is characterized by low serum adiponectin levels. This adipocytokine, of which gene expression is regulated by PPARg, demonstrates anti-steatotic and anti-fibrotic properties in mice. Intracellular activity of adiponectin is mediated through its specific receptors which activate AMP-activated protein kinase (AMPK) and PPARalpha. Once activated, AMPK switches on catabolic pathways (such as fatty acid oxidation and glycolysis) and switches off ATP-consuming pathways (such as lipogenesis). Activation of PPARalpha increases fatty acid oxidation and reduces inflammatory reaction. The aim of the present work is to analyse the activation of the axis PGZ-adiponectin-AMPK and/or PPARalpha as a way to control NASH and hepatic fibrosis development. We first evaluated the effect of PGZ on hepatic fibrosis in mice. We observed that, by contrast with results in rats, PGZ did not prevent hepatic fibrosis development in vivo in mice. These results were confirmed by in vitro studies on the key effector cells of fibrogenesis, the hepatic stellate cells (HSCs). We then assessed the impact of AMPK on hepatic fibrosis in vivo and on HSC trans-differentiation/activation phenomenon in vitro. We found that AMPK played a role in the control of HSC trans-differentiation in vitro but was not implicated in the wound-healing fibrosis in vivo in mice. Finally, we tested the hypothesis that the beneficial effect of PGZ on steatohepatitis results from the adiponectin-dependent stimulation of AMPK and/or PPARalpha. We found that this preventive effect was clearly dependent of adiponectin but did not involve AMPK or PPARalpha activation. We have also identified SREBP-1c, implicated in the regulation of de novo lipogenesis, as a potential therapeutic target for the control of the development of NASH. The present thesis provides a better understanding of the axis PPARg–adiponectin–AMPK in the control of NASH and hepatic fibrosis development in mouse.
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Advisor:

School:Université catholique de Louvain

School Location:Belgium

Source Type:Master's Thesis

Keywords:thiazolidinedione mice trans differentiation srebp 1c hepatic stellate cell lipogenesis inflammation

ISBN:

Date of Publication:02/25/2009

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