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Nuevas estrategias antitrombóticas para el tratamiento de la cardiopatía isquémica

by Vilahur García, Gemma

Abstract (Summary)
A pesar de los beneficios obtenidos con los salicilatos y otros antitrombóticos en la enfermedad isquémica coronaria, estos no erradican los eventos trombóticos. Ello ha derivado en el desarrollo y evaluación de nuevas estrategias antitrombóticas. Esta tesis se centra en el estudio de las propiedades antiplaquetares/antitrombóticas de nuevos fármacos destinados al tratamiento de la enfermedad aterotrombótica, para esclarecer sus beneficios clínicos. Para ello, se realizó el estudio de trombosis ex vivo desencadenada por substratos vasculares lesionados en condiciones de flujo controladas utilizando la cámara Badimon en el modelo experimental porcino después del tratamiento (local, oral o intravenoso) con un inhibidor de la adhesión plaquetar (saratina) o tres donadores de óxido nítrico (NO) (LA419, LA810 y LA816). Tras anestesiar, heparinizar y cateterizar a los animales se estableció un circuito arteriovenoso en el que se interpuso la cámara que contenía el substrato trombogénico. Primero se evaluó el efecto inhibidor de Saratina (tratamiento local, 30 µg/ml) sobre la trombosis desencadenada por pared aterosclerótica humana. Saratina redujo significativamente la deposición plaquetaria a velocidades de cizalladura típicas de vasos ligeramente estenóticos (800/s), siendo más efectiva a mayor lesión. En segundo lugar, se evaluó el efecto de tres donadores de NO administrados de manera crónica (LA419: 0.9-1.8-3.6-5 mg/Kg durante 10 días/p.o.), y aguda (LA810 y LA816: 6.6 nmols/Kg/min, 2 h i.v.) en la trombosis desencadenada por pared porcina ligera y severamente dañada. El tratamiento con LA419 (0.9 mg/kg) redujo la deposición plaquetar desencadenada por ambos tipos de lesión a velocidades de cizalladura típica de vasos con stent mientras que fueron necesarias dosis de 3.6 mg/kg para reducir la formación del trombo a velocidades de cizalladura de vasos moderadamente estenóticos. Ninguna dosis alteró la presión arterial ni los parámetros bioquímicos. En comparación, el IS-5-MN (mononitrato utilizado en la práctica clínica) sólo redujo la formación del trombo a concentraciones asociadas a un aumento en las enzimas hepáticas e hipotensión Las propiedades antiplaquetares tras el tratamiento agudo con LA810 y LA816 se compararon con el GSNO (nitrosotiol standard. Todos ellos redujeron de forma similar la trombosis desencadenada por lesión ligera y severa a bajas y altas velocidades de cizalladura. A diferencia del LA810-LA816, la administración de GSNO iba asociada a efectos hipotensores que limitan su uso terapéutico. Finalmente, se evaluó los posibles efectos sinérgicos tras la administración del LA816 con aspirina y clopidogrel en comparación con la administración individual de cada uno de ellos. Se observó que la administración i.v de LA816 presentaba propiedades antitrombóticas similares a las observadas tras la administración oral durante 3 días de clopidogrel. Es más, la administración conjunta de ambos fármacos redujo significativamente la deposición plaquetar en relación a su administración individual. En primer lugar se puede concluir que la inhibición, local y específica, de la adhesión plaquetar por la saratina reduce la trombosis desencadenada por distintos grados de lesión aterosclerótica humana bajo condiciones hemodinámicas típicas de arterias coronarias moderadamente estenóticas, sin la presencia de efectos sistémicos y que la saratina parece reducir más eficazmente la trombosis desencadenada por superficies altamente trombogénicas que la inducida por superficies denudadas o con presencia de estrías grasas. En segundo lugar el LA419 inhibe la formación de trombo inducida por distintos grados de lesión vascular y condiciones de flujo de manera dosis dependiente sin producir hipotensión o alterar las enzimas hepáticas. En tercer lugar, la administración de LA810 y LA816 reduce la trombosis desencadenada por pared vascular dañada independientemente de la velocidad de cizalladura, y todo ello sin modificar la presión arterial, Finalmente, la administración aguda de LA816 proporciona la misma protección antitrombótica que 3 días de tratamiento con clopidogrel.
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Bibliographical Information:

Advisor:Badimon, Lina

School:Universitat Autónoma de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:449 departament de farmacologia i terapeutica

ISBN:

Date of Publication:09/22/2004

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