Details

Neuropsychological and structural brain correlates of lacunar infarcts

by Grau Olivares, Marta

Abstract (Summary)
INTRODUCCIÓ Linfart cerebral és la segona causa de mort, així com dincapacitació a nivell mundial (Di Carlo et al.,2000), essent responsable de múltiples seqüeles físiques i cognitives, incloent la demència. Linfart cerebral es caracteritza per una simptomatologia neurològica focal i sobtada en consonància amb la localització topogràfica de la lesió cerebral, un cop shan exclòs altres possibles causes. La demència vascular (DV) històricament sha basat en el model de demència multi-infart (Erkinjuntti et al.,2002), tot i que cada vegada hi ha una major evidència de que diferents patologies vasculars (malaltia vascular subcortical de petit vas o infarts llacunars), així com infarts corticals, poden contribuir a desenvolupar-la (Hachinski et al.,1974; Esiri et al.,1997; Rockwood et al.,1999; Erkinjuntti et al.,1999; Pohjasvaara et al.,2000; Ballard et al.,2000). El terme Deteriorament cognitiu de tipus vascular (DCL-V) va ser proposat per Sachdev (Sachdev,1999) per a definir els dèficits cognitius dorigen vascular que tenien una entitat suficient com per ésser diagnosticats com a trastorn, però no complien criteri de demència. Aquest terme feia referència a un ampli espectre de dèficits, des dun deteriorament lleu a la demència de tipus vascular (Roman et al.,2004). El DCL-V saplica a subjectes que pateixen una afectació cognitiva relacionada amb un event vascular cerebral: múltiples infarts cerebrals, múltiples infarts subcorticals, enfermetat de petit vas amb hiperintensitats de la substància blanca i infarts llacunars. En la present tesi i en els estudis que la formen ens hem centrat en el DCL-V causat per aquestes dues últimes entitats (els infarts llacunars i les hiperintensitats de la substància blanca), que rep el nom de deteriorament cognitiu lleu vascular de tipus subcortical, els criteris del qual han estat definits per Frisoni i col.laboradors (Frisoni et al.,2002). Els infarts llacunars (ILL) o llacunes són petites lesions isquèmiques (no més de 15 mm) en el territori de les arterioles perforants (Fisher, 1982). Aquest tipus dinfart afecta sobretot els ganglis basals, especialment el putamen, el tàlem, la càpsula interna, la protuberància, el centre semioval i la corona radiata (Arboix et al.,1990). Els ILL suposen del 20-25% de tots els infarts isquèmics (Fisher, 1982 ; Wardlaw, 2005), i afecten principalment a subjectes entre els 55 i els 75 anys, incrementant-se la seva incidència amb ledat. El principal factor de risc per a patir-los és la hipertensió (Fisher, 1982; Wolf, 1985; Baumgartner et al.,2003; Arboix et al.,2004), seguit de la diabetis mellitus, lhipercolesterolèmia i els antecedents de cardiopatia isquèmica. Tot i que segons diversos estudis patològics i radiològics demostren que gairebé el 80% dels ILL són clínicament silents, són ben conegudes les característiques clíniques que presenten les síndromes llacunars simptomàtiques. Les síndromes llacunars clàssiques van ser descrites per Fisher i col.laboradors als anys 60. Aquestes síndromes són: lhemiparèsia motora pura (Fisher and Curry, 1965), la síndrome sensitiva pura (Fisher, 1965), la síndrome sensitiu-motriu (Fisher, 1965), la síndrome de disàrtria-mà feixuga (Fisher, 1967) i lhemiparèsia-atàxia (Fisher and Cole,1965). Posteriorment es va descriure la síndrome llacunar atípica, que inclou la disàrtria amb parèsia facial, la disàrtria aïllada, lhemiatàxia aïllada i lhemiparèsia motora pura amb afàsia subcortical transitòria, entre daltres (Arboix et al.,2006). Comparat amb altres tipus dinfart cerebral, el pronòstic dels ILLs sol ser favorable, amb un alt índex de recuperació de lafectació neurològica i un baix índex de mortalitat i de recurrència (Clavier et al.,1994). Malgrat aquest bon pronòstic, aquests pacients solen presentar certs dèficits cognitius, especialment de tipus executiu, i segons les dades aportades per alguns estudis clínics, poden acabar fent demència de tipus vascular del 36 al 67% dels casos, depenent dels estudis (Chui, 2001). Aquests dèficits probablement son conseqüència de la interrupció dels circuits prefrontals-subcorticals deguts a infarts llacunars als ganglis basals, tàlem o substància blanca subcortical (Cummings,1993; Mega and Cummings, 1994). Els ILL shan relacionat amb la presència de canvis en la substància blanca cerebral, també coneguts com a hiperintensitats de la substància blanca (HSB), ja que es detecten com a tal en les tècniques de neuroimage com la tomografia computarizada (TC) o la ressonància magnètica (RM). Es creu que les HSB són causades per infarts incomplets que afecten a les artèries penetrants profundes del cervell (Roman et al.,2002), i shan associat a dèficits cognitius específics, com lafectació de les funcions executives, depenents dels lòbuls frontals (Pantoni et al.,1999; Bartrés-Faz et al.,2001). Per altra banda, recentment shan observat en aquests pacients amb afectació de petit vas (ILLs i HSB), la presència de canvis neurodegeneratius cerebrals, com atròfia global o regional de la substàcia grisa cerebral (Laakso et al.,1996; Fein et al.,2000; Mungas et al.,2001), que també contribueixen en lafectació cognitiva que presenten aquests subjectes. És per tot això que creiem que la identificació precoç de pacients amb deteriorament cognitiu causat per malaltia de petit vas podria ser un àrea de recerca interessant, ja que la demència vascular és una de les causes més comunes de deteriorament cognitiu en la gent gran. La patologia cerebral de petit vas molts cops no es reconeix i roman infradiagnosticada, tot i que justificaria molts casos de demència i dinstitucionalització de persones de la tercera edat. Un millor reconeixement daquesta patologia podria derivar en un tractament precoç per tal denlentir la seva progressió a demència, així com a la introducció de mesures de prevenció primàries i secundàries. 2- OBJECTIUS DE LA TESI Lobjectiu daquesta recerca és lestudi del perfil neuropsicològic i dels dèficits cognitius associats a la malaltia vascular cerebral de petit vas (infarts llacunars i lesions de la substància blanca), així com levolució daquests pacients després de 2 anys dhaver patit levent vascular. Aquest tema mereix especial interès perque la malaltia vascular subcortical de petit vas és una de les causes més comunes de demència vascular (DV), i el fet de poder conèixer el seu estat prodròmic i poder previndre els principals factors de risc, ens podrien fer possible el desenvolupament destratègies preventives. Aquesta àrea destudi també mereix atenció perque shan fet molts estudis sobre levolució i les seqüeles cognitives en els infarts isquèmics de gran vas, però no hi ha gaire evidència sobre lefecte dun primer ILL i levolució a llarg terme daquests pacients. Finalment, no hi ha estudis a la literatura sobre el perfil neuropsicològic de les diferents síndromes llacunars (segons Miller-Fisher) i la seva evolució a llarg terme. Els objectius de la present tesi són els següents : 1)- (a) Determinar la freqüència i les característiques dels dèficits neuropsicològics en pacients amb un primer ILL. (b) Avaluar si la topografia de linfart, la presència dun o múltiples ILLs i de canvis o hiperintensitats de la substància blanca (HSB) presenten alguna relació amb el deteriorament cognitiu daquests pacients. 2)- Determinar les característiques neuroradiològiques, les HSB i el volum de substància grisa en pacients amb ILL que compleixen criteris de deteriorament cognitiu lleu de tipus vascular (DCL-V), en comparació amb aquells pacients llacunars sense afectació cognitiva. 3)- Comparar levolució a llarg termini (2 anys) de la funció cognitiva i de les mesures estructurals cerebrals (volums de substància grisa cerebral i HSB) en pacients amb ILL que compleixen criteris de DCL-V, respecte els pacients amb ILL sense DCL-V. 4)- Determinar la distribució topogràfica de les HSB en els pacients llacunars, així com les diferències en la freqüència, la severitat i la topografia de les HSB en pacients amb un únic ILL i pacients amb múltiples ILLs. 3- METODOLOGIA La present tesi consisteix en quatre estudis que avaluen les bases neurològiques, neuropsicològiques i neuroanatòmiques dels cervells de pacients amb ILL. Per a desenvolupar-la shan emprat diferents tècniques que abarquen des de lexploració neurològica dels pacients, a lavaluació neuropsicològica i lanàlisi de neuroimatge estructural. - Tots els pacients vàren ser explorats neurològicament per un neuròleg i vàren ser classificats segons les diferents síndromes llacunars (hemiparèsia motora pura, síndrome sensitiu pur, síndrome sensitiu-motriu, hemiparèsia-atàxia, disàrtria-mà feixuga i síndrome llacunar atípica). - Per a lavaluació neuropsicològica es vàren emprar els següents tests. - Per a la memòria verbal, la versió modificada del Test dAprenentatge Auditiu- Verbal de Rey (Lezak et al.,2004), i per a la memòria visual, el Test de Reproducció Visual de la Wechsler Memory Scale-III (Lezak et al.,2004). - El llenguatge es va avaluar amb les versions curtes del Test de Denominació de Boston i del Token Test (Lezak et al.,2004). - Lavaluació de la fluència verbal es va realitzar mitjançant dues tasques: a) la fluència fonètica va ser avaluada amb una versió modificada del Controlled Oral Word Association Test (COWAT) (Artiola i Fortuny et al.,1999), on els subjectes havien de generar paraules que comencessin per P, M i R en tres assajos diferents; b) la fluència semàntica es va avaluar fent que els subjectes generessin paraules duna determinada categoria durant un minut (animals). - Les funcions visuo-espaial i visuo-constructiva: Test dOrientació de Línies de Benton i el subtest de Cubs (WAIS-III), respectivament (Wechsler D, 1997-98). - Les funcions executives es van avaluar amb el Test del Traçat part B (TMT-B), el Test dStroop (Puntuació dInterferència) i les ja anomenades fluències verbals. - Les funcions prefrontals es van avaluar amb les Seqüències Premotores de Luria (Lezak et al.,2004). - El Test del Traçat A (TMT-A), el Digit Symbol Substitution Test (WAIS-III) I el subtest de Dígits (WAIS-III) es van emprar per avaluar latenció i la memòria immediata (Wechsler D, 1997-98). - La memòria de treball es va valorar amb el subtest de Dígits (WAIS-III), part inversa (Wechsler D, 1997-98). - Respecte a les tècniques de ressonància magnètica estructural (RM) emprades en aquesta tesi: A) La presència dILL aguts o crònics, únics o multiples, i la seva localització es van determinar mitjançant measures dinspecció visual a partir de les següents seqüències de RM estructural: T1, FLAIR,T2 i Difussió. B) Les hiperintensitats de la substància blanca (HSB) es van quantificar a partir de les seqüències potenciades en T2 de RM en els talls axials, i mitjançant lEscala de Scheltens (Scheltens et al.,1993). Aquesta escala és un mètode visual semiquantitatiu per a avaluar i quantificar la severitat de les HSB. Els valors per a les hiperintensitats a la substància blanca subcortical i infratentorial van des duna puntuació de 0 (absents) fins a una puntuació de 6 (confluents), i per a les hiperintensitats periventriculars (HPV) de 0 (absents) a 2 (<5 mm). Segons el nombre de regions avaluades, la puntuació màxima és 24 per a les HSB dels quatre lòbuls i les HSB infratentorial (cerebel, mesencèfal, protuberància i bulb); 30 per a les hiperintensitats subcorticals (putamen, globus pàl.lid, tàlem, càpsula interna); i de 6 per a les HPV (banyes occipitals, frontals i laterals dels ventricles). C) La tècnica de la Voxel-Based Morphometry (VBM) es va realitzar amb el programa SPM2 (Statistical Parametric Mapping) i Matlab 6.5 (MathWorks, Natick, MA) seguint les passes del mètode proposat per Good et al.,2001. Aquest procediment permet fer una detecció automàtica de les diferències cerebrals de tot el cervell, assignant a cada voxel del cervell la probabilitat de que sigui substància gris (SG), substància blanca (SB) o líquid cefaloraquidi (LCR). D) Lanàlisi de les Regions dinterès (ROI) que comprenen lhipocamp i el girus hipocampal es van realitzar mitjançant el programa Wake Forest University of School of Medicine Pickatlas (WFU Pickatlas v2). - Lanàlisi estadística de les dades es va realitzar mitjançant el programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS v.11.5, 12.0 and 14.0). Aquést es va emprar per a estudiar les diferències grupals en les dades demogràfiques i clíniques, així com en lexecució neuropsicològica mitjançant lanàlisi de la variança (ANOVA), amb la prova t dStudent per a les variables continues i amb la de Xi- quadrat (?²) o de probabilitat exacta de Fisher (quan va ser convenient) per a les variables categòriques. Per a lanàlisi de les dades de RM estructural vam emprar el programa Statistical Parametric Mapping (SPM2) en Matlab 6.5 (MathWorks, Natick, MA). Les comparacions de volums de SG i les correlacions entre les HSB i latròfia de la SG derivades dels mapes estadístics es van analitzar amb la prova two-sample t test i amb una correlació a la línea base i amb una ANOVA de measures repetides (utilitzant ledat i el gènere com a covariables) i una regresió múltiple (utilitzant ledat i el gènere com a variable nuisance). 4- RESULTATS En el primer treball vàrem trobar que, respecte al rendiment cognitiu, el 57.5% (n= 23) dels pacients complia criteris de DCL-V. En les diferents síndromes llacunars vàrem observar que el grup de pacients amb disàrtria-mà feixuga/hemiparèsia-atàxia presentaven un millor rendiment cognitiu general (puntuació del MMSE: 29.5±1.2) respecte dels altres grups clínics (t=2.088; p=0.044), així com puntuacions significativament més altes en les funcions visuoconstructives (Blocs del WAIS-III:13.3±2.9; p= 0.036) i de memòria visual (subtest de memòria diferida del test de Reproducció visual de la WMS-III: 12.6±2.5; p= 0.014, subtest de reconeixement: 12.3±2.7; p= 0.050). Contràriament, els pacients amb síndrome llacunar atípica van presentar el rendiment cognitiu més baix, amb dèficits sobretot de tipus executiu com són la fluència fonètica (14.0±6.8; p=0.018), fluència categorial (9.2±4.3; p=0.034), atenció (Digit Symbol test: 16.4±6.7; p=0.029) i funcions premotores (reproducció de ritmes: 3.4±2.2; P<0.001, alternances motores: 0.7±0.8; p=0.001). El segon grup amb pitjor rendiment cognitiu va ser lhemiparèsia motora pura, amb una major afectació en la comprensió del llenguatge (Token Test: 33.3±1.8; p= 0.008) i de les funcions premotores (alternances motores: 0.9±0.8; p= 0.009). En quant a les HSB en general i les de la zona periventricular es distribuien de forma similar entre les diferents síndromes llacunars (hemiparèsia motora pura, sd. sensitiu pur, síndrome sensitiu-motriu, hemiparèsia-atàxia, disàrtria-mà feixuga i síndrome llacunar atípica). En canvi, les HSB subcorticals eren menys freqüents entre els pacients que presentaven una síndrome sensitiu-motriu (t=2.235; p=0.031), i les HSB infratentorials entre els pacients amb una síndrome sensitiva pura (t=2.259; p=0.030), en comparació amb la resta de síndromes clíniques llacunars. En el segon estudi vam comparar pacients amb un únic ILL vs pacients amb múltiples ILLs que eren clínicament silents. Vàrem observar que de la mostra original de 40 casos el 42.5% (n=17) presentàven un únic ILL, i el 57.5% (n=23) tenien múltiples ILLs. En aquest últim grup vàrem observar una major severitat de les HSB global en lEscala de Scheltens, respecte els subjectes amb un únic ILL. Els subjectes amb múltiples ILLs també presentàven més HSB a les següents regions subcorticals: frontal (t=3.41, p<0.002) i occipital (t=2.47, p<0.02) de la regió periventricular, així com en el nucli caudat (t=2.25, p<0.03) i el tàlem (t=2.48, p<0.02). Finalment, i per determinar quina variable o conjunt de variables millor classificava els nostres pacients en quant a la pertenença dun grup clínic o altre (únic vs múltiples ILLs), vàrem realitzar una regressió logística. Els resultats vàren revelar que un model incloent les hiperintensitats periventriculars frontals (B=2.79, p<0.03), i les hiperintensitats al tàlem (B=1.71, p<0.02), així com ledat dels participants (B=-0.12, p<0.03), era el que millor classificava els nostres pacients (?2 = 3.65; p<0.88; R²=0.58). El percentatge total de pacients classificats correctament segons aquest model va ser del 77.5% (el 64.7% per els ILL únics i del 87% pels múltiples ILLs). En el tercer estudi vàrem confirmar de nou que el 55% (n=22) dels pacients de la mostra complia criteris de DCL-V. En aquest treball vàrem comparar les característiques clíniques i neuroradiològiques de pacients llacunars amb DCL-V i sense. Mitjançant lEscala de Scheltens vam observar que els subjectes amb DCL-V presentàven una major severitat d HSB en general (t= 2.01; p= 0.05), i més concretament en els ganglis basals, com el putamen (t= 3.17 ;p= 0.003), i en el tàlem (t= 3.36 ; p= 0.002). La tècnica de la voxel-based morphometry ens va permetre observar una reducció en el volum global de substància grisa en el grup amb DCL-V respecte els subjectes que no complien aquests criteris (volum mig: 628.41±74.63 mm3 vs 728.79±77.82 mm3; p<0.001). En el grup amb DCL-V també vam observar una pèrdua significativa de substància grisa en les següents regions cerebrals: en el lòbul temporal bilateral (t= 6.34; p<0.001), en el girus frontal superior (t= 5.32; p<0.001), cerebel (t= 4.33; p<0.001), cuneus/precuneus (t= 4.28; p<0.001) i girus cingulat posterior (t= 4.14; p= 0.026). Lhipocamp (p= 0.030) i el girus parahipocampal (p= 0.026) també van presentar un major nivell datròfia en aquests pacients (DCL-V) quan vam realitzar un anàlisi de ROI (regió dinterès). Finalment, vam trobar una correlació negativa entre les HSB subcorticals i el volum de substància grisa al girus frontal medial, el tàlem posterior esquerre, el girus precentral i paracentral i el mesencèfal. En el quart treball que forma part de la present tesi vam fer el seguiment dels subjectes (18±6 mesos) amb DCL-V i sense, per tal de veure la seva evolució clínica, cognitiva i neuroradiològica. Al final del període de seguiment el 60% (n=9) de subjectes amb DCL-V i el 33.3% (n= 5) sense DCL-V, encara presentàven seqüeles neurològiques del primer ILL (?2=0.27, p<0.14). Respecte a lexecució neuropsicològica vam observar que els dos grups de pacients van evolucionar de forma diferent al llarg del temps, presentant el grup amb DCL-V un empitjorament en les funcions pròpies del lòbul frontal, com són latenció (Dígits del WAIS-III:F=4.59;p=0.04, digit symbol test: F=4.39;p=0.046), i les funcions premotores (reproducció de ritmes: F=4.35;p=0.047), tot i que també va presentar certa milloria en tasques de memòria (reconeixement en memòria visual: F=4.39; p=0.007). A lavaluar les HSB amb lEscala de Scheltens vàrem observar que després del període de seguiment en tots dos grups, amb DCL-V i sense, hi havia un augment en la severitat de les HSB globals (F=36.1; p<0.001), així com en les següents regions: periventricular (F=19.97; p<0.001) i subcortical (F=33.99; p<0.001). Aquestes diferències continuaven sent significtives després de corregir per múltiples comparacions (valor significatiu de p<0.01). Mitjançant la tècnica de la voxel-based morphometry vàrem observar que després de 18±6 mesos de seguiment, el grup de pacients amb DCL-V es caracteritzava per presentar una reducció del volum de la substància grisa al girus frontal inferior (t= 4.36; p<0.001) i orbital (t= 4.68; p<0.001), al girus temporal mig (t= 4.87; p<0.001), al girus central (t= 4.51; p<0.001), a la protuberancia (t= 5.19; p<0.001), al girus cingulat posterior (t= 4.73; p<0.001), al cerebel (t= 4.34; p<0.001), al girus parahipocampal (t= 4.48; p<0.001) i al nucli caudat (t= 4.31; p<0.001). La tècnica del ROI va mostrar també en el grup de pacients amb DCL-V una major atròfia de lhipocamp (p=0.035). 5- DISCUSSIÓ GENERAL A la present tesi describim de forma acurada el perfil neuropsicològic i les característiques neuroanatòmiques dels subjectes amb malaltia vascular cerebral de petit vas (primer ILL i HSB), així com les diferents síndromes llacunars i la prevalència de subjectes que compleixen criteris de deteriorament cognitiu lleu de tipus vascular (DCL-V). En aquest treball també donem suport a la hipòtesi de la diferent etiologia dun únic ILL respecte als múltiples ILLs i dels substrat anatòmic de la categoria DCL-V, tot identificant els aspectes més importants daquest tipus dafectació cognitiva i la seva evolució a llarg termini. Lobjectiu daquest treball és la prevenció i la identificació precoç de persones amb un alt risc de desenvolupar demència vascular o de tipus neurodegeneratiu. Per tant, aquest treball podria ser una primera aproximació al perfil neuroanatòmic de pacients amb DCL-V, tot emprant diferents tècniques com són la voxel-based morphometry (VBM), lanàlisi de regions cerebrals dinterès (ROI) i la quantificació de les HSB amb lEscala de Scheltens. Tot seguit es presenta una discussió general dels resultats de cada estudi. En el primer estudi vam veure que els dèficits neuropsicològics lleus, principalment de tipus executiu, no són infrequents en els pacients llacunars aguts. Tot i que hi ha alguns estudis (Van Swieten et al.,1996; De Groot et al.,2002; Wen et al.,2004) que suggereixen una relació entre les lesions cerebrals causades per un ILL i una afectació neuropsicològica específica, fins ara hi ha poc coneixement sobre la freqüència i el tipus de disfunció neuropsicològica en subjectes amb un ILL agut. Aquests resultats suggereixen que un únic ILL pot tenir un efecte negatiu en lexecució neuropsicològica. També vam comprobar que les cinc síndromes llacunars eren similars en quant a la topografia de la lesió cerebral, tot i que les lesions als ganglis basals eren més freqüents en la síndrome llacunar atípica, les lesions a la càpsula interna en la síndrome sensitiu-motriu i lafectació talàmica en el síndrome sensitiu pur. Aquesta relació entre els ILLs als ganglis basals i al tàlem i lafectació cognitiva ja havia estat descrita en treballs anteriors (Tatemichi et al.,1992; Gold et al.,2005). També és ben coneguda en la literatura la relació entre la leucoaraiosi o HSB i els ILLs (Pantoni and Garcia.,1997). La presència dHSB sha relacionat amb lafectació cognitiva, especialment amb funcions frontals com la velocitat de processament cognitiu, les funcions executives i la fluència verbal (Bartrés-Faz et al.,2001). En el nostre estudi vàrem trobar que els pacients amb una síndrome llacunar atípica o hemiparèsia motora pura presentaven un major grau dHSB en els ganglis basals. De la mateixa manera, quan vam comparar lexecució neuropsicològica en les diferents síndromes llacunars, vàrem comprobar que aquestes dues síndromes presentaven el rendiment cognitiu general més baix (puntuació del MMSE), així com més afectació cognitiva, sobretot en els tests que avaluen funcions executives (fluència verbal, atenció i seqüències premotores) els pacients amb Sd.llacunar atípica, i amb afectació en la comprensió del llenguatge i seqüències premotores els pacients amb hemiparèsia motora pura. Els subjectes amb Sd.llacunar atípica també van mostrar una major tendència a presentar infarts llacunars múltiples, i els subjectes amb hemiparèsia motora pura presentaven una major severitat de les HSB en la regió periventricular. Contràriament, els pacients amb disàrtria- mà feixuga/ hemiparèsia- atàxia van mostrar els millors resultats en la puntuació del MMSE. A més a més, aquest grup no va presentar puntuacions baixes en cap de les mesures neuropsicològiques i va obtenir la puntuació més alta en els tests que avaluen funcions visuoconstructives i de memòria visual. Se sap que els ILLs als ganglis basals, tàlem o a la substància blanca profunda augmenta per 20 el risc a patir demència (Norving 2003). Lafectació cognitiva produïda per els ILLs en aquestes regions es podria explicar per la interrupció dels circuits prefrontal/subcorticals, del cingulat anterior amb els ganglis basals o bé de les conexions tàlamocorticals (Cummings 1993; Mega and Cummings.,1994). La interrupció daquests circuits pot produir disfunció executiva (Boyle et al.,2002), i a conseqüència daquésta es poden afectar les activitats instrumentals de la vida diària. És per aquest motiu que la Sd.llacunar atípica i lhemiparèsia motora pura podrien tenir un pitjor pronòstic a llarg terme. Per tant, lidentificació precoç dels primers estadis de demència de tipus vascular és clínicament rellevant, ja que la demència és un dels majors problemes de salut públicai que més cost econòmic causa a la població. En el segon estudi vàrem trobar que malgrat presentar característiques demogràfiques, cognitives i clíniques similars, els pacients amb múltiples infarts llacunars es caracteritzen per presentar una major severitat de les HSB cortical (còrtex frontal i occipital) i en els ganglis basals, en comparació amb els pacients amb un únic ILL. Els pacients amb múltiples infarts llacunars també van mostrar una tendència a presentar major freqüència dhipertensió arterial, tot i que no va ser estadísticament significativa. Aquests resultats dónen suport a la hipòtesi que considera que els ILL únics i múltiples constitueixen dues entitats diferents i per tant tenen diferent etiologia (Boiten et al.,1993). Les HSB periventricular en els lòbuls frontals shan relacionat amb un enlentiment de la velocitat de processament en la realització de tasques executives (Söderlund et al.,2006). Nosaltres no vam poder evidenciar lefecte cognitiu que tenien la presència daquestes HSB, ja que només vàrem emprar el MMSE per a avaluar les funcions cognitives, i aquesta prova no és sensible per a detectar lafectació cognitiva de tipus subcortical. Serien necessàries avaluacions neuropsicològiques més detallades per tal de detectar la influència de les HSB en lexecució cognitiva entre pacients amb un únic i múltiples infarts llacunars. En el tercer estudi que forma part daquesta tesi, vàrem trobar que el 55% de pacients amb un primer ILL complien criteris de DCL-V segons els criteris de Frisoni (Frisoni et al.,2002). Tot i que la descripció clàssica de les síndromes llacunars implica la no afectació de les funcions cognitives (Fisher 1982), en el nostre treball afegim dades a levidència acumulada de que un primer ILL está freqüentment associat a cert grau dafectació cognitiva (Corbett et al.,1994; Van Zandvoort et al.,2001; Pantoni et al.,2001; Van Zandvoort et al.,2005; Jokkinen et al..2006). Seguint aquesta línia, les nostres troballes són consistents amb publicacions recents que aporten dades neuropatològiques i de neuroimatge de que les llacunes talàmiques i en els ganglis basals estàn fortament relacionades amb el deteriorament cognitiu (Gold et al.,2005). Amb la tècnica de la VBM per avaluar latròfia de la substància grisa, vàrem trobar que el pacients amb DCL-V presentàven una major atròfia en les següents regions cerebrals: els dos lòbuls temporals, regions frontals i parietals, regions del cerebel esquerre, el girus parahipocampal bilateral i lhipocamp dret (aquestes dues regions van aparèixer quan vàrem realitzar un ROI daquestes regions específiques). Aquestes troballes corroborarien les dades aportades per la neuroimatge funcional a la literatura sobre els efectes remots produïts per lesions subcorticals (Kwan et al.,1999; Reed et al.,2004). Les nostres dades indiquen que a més a més de lafectació subcortical dels ganglis basals, lafectació regional de la substància grisa contribueix a les característiques neuropsicològiques dels pacients amb DCL-V. En la mateixa línia daltres estudis (Fein et al., 2000; Zekry et al., 2002; Du et al., 2005 ; Van der Flier et al., 2005), vàrem trobar correlacions significatives entre una reducció del volum de la substància grisa en els lòbuls frontal, parietal i temporal i en el tàlem, i la severitat de les HSB subcortical en els ganglis basals, però només en els pacients llacunars que complien criteris de DCL-V. Moltes daquestes regions que vàrem veure en aquests pacients que presentàven atròfia, sha trobat en altres estudis que també estàven afectades en subjectes amb lesions no-vasculars, sinó de tipus neurodegeneratiu (Chételat et al.,2002; Karas et al.,2004; Pennanen et al.,2005). Per tant, és possible que latròfia de la substància grisa que veiem en el nostre estudi reflecteixi algún tipus de pèrdua neuronal o de troballa neuropatològica. Tot i així, calen futurs estudis de neuroimatge combinats amb autòpsies per tal daclarir aquesta qüestió. En el quart i últim estudi, lobjectiu princial va ser comparar levolució a llarg terme (18±6 mesos) en el rendiment cognitiu i les característiques cerebrals estructurals de pacients llacunars que compleixen criteris de DCL-V en relació als pacients llacunars que no compleixen aquests criteris. La nostra principal troballa va ser que en els pacients amb DCL-V es va detectar una afectació de la substància grisa cortical (còrtex frontal i temporal), així com a diferents regions subcorticals (girus cingulat i parahipocampal, nucli caudat i hipocamp esquerre) mentre que es produia una relativa estabilitat en la severitat de les HSB. Aquests resultats suggereixen que un procés neurodegeneratiu continu podria estar explicant el deteriorament cognitiu en aquests pacients, tot i que presenten un deteriorament associat a malaltia vascular de petit vas. En aquesta línia, doncs, levent llacunar podria estar potenciant o accelerant el procés neurodegeneratiu. Una explicació alternativa podria ser que el dany vascular cerebral portaria a una degeneració neuronal secundària (deaferentització) que seguiria a lafectació subcortical primària. El fet de que els pacients llacunars sense afectació cognitiva (que presenten gairebé les mateixes HSB) no presentéssin afectació de la substància grisa durant el període de seguiment, així com el fet de que certes regions cerebrals crítiques per al diagnòstic de la Malaltia dAlzheimer (MA), com lhipocamp, el lòbul temporal medial i el còrtex cingulat posterior (Jack et al.,1999; Chételat et al.,2005; Geroldi et al.,2006) estiguéssin específicament involucrades en el pacients amb DCL-V, dóna suport a linterpretació de la possible existència dun procés neurodegeneratiu primari concomitant. Segons alguns autors (Gainotti et al.,2004) latròfia de lhipocamp (marca distintiva de la MA) és millor predictor de demència i de deteriorament cognitiu lleu que el nombre de lesions vasculars en els pacients amb infarts subcorticals. Per tant, tot i que saccepta que les patologies vascular i neurodegenerativa interactuen en quan a lexpressió clínica del deteriorament cognitiu (Snowdon et al.,1997; Esiri et al.,1999), i que en efecte, els nostres resultats previs estaven en la mateixa línia (Grau-Olivares et al.,2007), aquests resultats longitudinals indiquen que latròfia de la substància grisa reflexa el curs clínic que segueixen els subjectes amb DCL-V. 6- CONCLUSIONS Tot seguit es presenten les conclusions generals de cadascún dels quatre estudis que formen part de la present tesi. 1)- Un primer infart llacunar acostuma a ser una lesió vascular no-severa amb una bona recuperació de la disfunció neurològica, tot i que la presència dalteracions neuropsicològiques lleus, especialment de les funcions executives, no és infreqüent, sobretot en pacients amb una síndrome llacunar atípica o hemiparèsia motora pura. Per tant, els dèficits neuropsicològics podrien ser considerats com una característica comuna en els infarts llacunars aguts. 2)- Els pacients amb múltiples infarts llacunars (detectats mitjançant ressonància magnètica) es caracteritzen per presentar una major severitat dHSB cortical (frontal i occipital) i als ganglis basals, en comparació amb els pacients amb un únic ILL. Aquests resultats dónen suport a la hipòtesi de que els ILLs únics i els múltiples consitueixen dues entitats separades i tenen diferent etiologia. 3)- Un 57% de pacients amb un primer infart de tipus llacunar es podrien diagnosticar de deteriorament cognitiu lleu de tipus vascular (DCL-V) en el nostre estudi. Els correlats neuroradiològics que millor explicarien el deteriorament cognitiu que presenten aquests pacients comparat amb pacients llacunars sense afectació cognitiva, serien lafectació de la regió dels ganglis basals, així com la reducció del volum global de substància grisa cortical i atròfia en certes estructures cerebrals com lhipocamp, el lòbul temporal lateral, el còrtex parietal i el cerebel.
Bibliographical Information:

Advisor:Bartrés Faz, David; Arboix Damunt, Adrià

School:Universitat de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:psiquiatria i psicobiologia clínica

ISBN:

Date of Publication:06/25/2008

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.