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Neue medikamentöse Therapiestrategien beim Pankreaskarzinom Einfluß von Octreotid und Tamoxifen, Vitamin A, C und E sowie des Cox-2-Inhibitors Celebrex und des 5-Lox-Inhibitors Zyflo auf das Tumorwachstum, die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Adenokarzinom des Syrischen Hamsters

by Wenger, Frank Axel

Abstract (Summary)
Die Mehrzahl der Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom weist bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium auf. Da die Chemo- und die Strahlentherapie nur geringe Ansprechraten bei gleichzeitig starken Nebenwirkungen zeigen, ist die Entwicklung neuer nebenwirkungsarmer Therapiekonzepte erforderlich. Zur Evaluierung neuer medikamentöser Behandlungskonzepte etablierten wir das Tumordell eines N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP)-induzierten duktalen Pankreaskarzinoms des Syrischen Hamsters, welches morphologisch und biologisch dem humanen Pankreaskarzinom sehr ähnlich ist. Um fortgeschrittene Tumorstadien zu simulieren hoben wir die in diesem Tiermodell auftretende Lebermetastasierungsrate von 30-35% auf 90% durch eine diätetische Modifikation an, indem der Rohfettanteil von 3,5% im Hamsterstandardfutter auf 21,4% erhöht wurde. Die führenden Komponenten waren dabei Linolsäure und Linolensäure. Da die gesteigerte Lebermetastasierung durch die Anhebung des Rohfettanteils bedingt war und eine Steigerung des oxidativen Stresses durch Nitrosamine, wie BOP, bekannt ist, untersuchten wir ferner den Einfluß auf die intra- und extrametastatische Lipidperoxidation. Unter der Therapie mit dem Somatostatin-Analogon Octreotid und dem Östrogenantagonisten Tamoxifen zeigte sich, daß Tamoxifen keinen Einfluß auf das Wachstum und die Lebermetastasierung hat. Hingegen verringerte Octreotid in Einzel- und Kombinationstherapie gleichermaßen das Lebermetastasenwachstum. Darüberhinaus führte Octreotid bei gleichzeitiger Hochfetternährung zu einer Erniedrigung der extrametastatischen und einer Erhöhung der intrametastatischen hepatischen Lipidperoxidation. Über diese beiden Mechanismen führt Octreotid möglicherweise zu einer Inhibition des Wachstums der Lebermetastasen. Hierbei scheint es sich nicht um einen rezeptorvermittelten Effekt handeln, da in metastasenfreien Leberanteilen keine Somatostatinrezeptoren nachweisbar waren. Demgegenüber könnte es sich bei der Octreotid-bedingten intrametastatischen Steigerung der Lipidperoxidation um einen direkten, rezeptorvermittelten Effekt handeln, da intrametastatisch Somatostatinrezeptoren nachgewiesen wurden. Unter der Therapie mit Vitamin A und E wurde die Lebermetastasierung beim Pankreaskarzinom erniedrigt. Biochemisch war unter der Behandlung mit den Vitaminen A, C und E die Aktivität der antioxidativen Schutzenzyme GSHPX und SOD erhöht, sowie die hepatisch Lipidperoxidation (TBARS) intra- und extrametastatisch erniedrigt. Ferner untersuchten wir den Einfluß der hochselektiven Cyclooxigenase-II- (Celebrex) und der 5-Lipoxygenase-Inhibition (Zyflo) des Eicosanoidstoffwechsels auf das Tumorwachstum des Pankreaskarzinoms. Während die Einzeltherapie mit Celebrex oder Zyflo keinen Einfluß auf die Inzidenz, Anzahl oder Größe von Lebermetastasen hatte, wurden alle 3 Parameter durch die Kombinationstherapie erniedrigt. Darüberhinaus war die hepatische Aktivität der Lipidperoxidations-Schutzenzyme intrametastatisch unter der Kombinationstherapie nicht erhöht. Dies führte zu einer Steigerung der intrametastatischen Lipidperoxidation, die wahrscheinlich für Membranschäden von Metastasenzellen mitverantwortlich ist, und über einen Verlust von Zellintegrität zum Zelltod führt.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Medizin Medizin

ISBN:

Date of Publication:01/16/2003

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