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Diagnóstico Molecular de Enfermedades de Base Genética que afectan al Sistema Inmune

by Martínez Gallo, Mónica

Abstract (Summary)
Las inmunodeficiencias primarias constituyen un grupo de enfermedades de etiología diversa que tienen en común un defecto cualitativo o cuantitativo del sistema inmunitario a consecuencia del cual se alteran sus funciones, comprometiendo la defensa contra las agresiones externas. En el presente trabajo se describen las características clínicas e inmunológicas de pacientes con sospecha de inmunodeficiencia primaria o síndromes linfoproliferativos en los que se llevó a cabo el diagnóstico molecular. Se evaluó la capacidad oxidativa de granulocitos en una paciente que había sufrido infecciones de repetición por bacterias catalasa positiva, observándose la falta de producción de superóxido. El estudio genético de la subunidad p47-phox de la NADPH-oxidasa mostró una deleción del dinucleótido GT al inicio del exón 2 del gen NCF1, siendo diagnosticada de Enfermedad Granulomatosa Crónica. Se estudió el caso de un paciente con infecciones de repetición durante el periodo neonatal y una severa linfopenia T y B. Se realizó el diagnóstico de Déficit de ADA a través de un ensayo de actividad enzimática. Posteriormente, se realizó un trasplante alogénico de donante emparentado haploidéntico, con exitosa recuperación del sistema inmunológico. Analizamos un paciente varón con sospecha clínica de inmunodeficiencia humoral, con un número disminuido de células B e hipogammaglobulinemia. Por métodos bioquímicos se puso de manifiesto la falta de expresión de la proteína Btk. El análisis genético del gen BTK, mostró una nueva mutación (Q103X) que afectaba al dominio PH de la Btk, siendo diagnosticado de XLA con una correlación completa entre el genotipo, expresión proteica y fenotipo clínico. En los casos estudiados con Síndrome de Hiper IgM se descartó que fuesen formas debidas a alteraciones en las moléculas principales del eje CD40-CD40L. Encontramos ausente la población de células B memoria, analizando la expresión de IgM y CD27 en células B CD20+. Se realizó el estudio genético del gen AID, así como de las regiones constantes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, sin encontrar alteraciones. Estas características nos indican que el defecto en el cambio de isotipo podría encontrarse en este proceso tras la rotura del DNA y nos permite caracterizarlos dentro del grupo HIGM4. Se analizan los rasgos clínicos, inmunológicos y genéticos de once pacientes con sospecha de ALPS. Hemos descrito dos familias con mutaciones que afectan al residuo 234 de la proteína FAS, las cuales se correlacionan con una apoptosis vía Fas disminuida, con la presencia de células DNT y con una penetrancia clínica variable, lo que nos permite definirlas como ALPS tipo Ia. El resto de los pacientes, sin mutaciones en Fas, con alteraciones funcionales en la apoptosis vía Fas se clasifican en el grupo de ALPS III. Por último, se ha estudiado una población doble positiva (DP) en un paciente con patología respiratoria. Las características de la población indican que fenotípicamente se trata de una población T CD3+CD4+CD8+??, que funcionalmente pertenece a la estirpe de células T colaboradoras CD4. La expresión de CD103 y de CCR6 en la población DP, y su presencia en el órgano diana de la enfermedad, justifican su tropismo a mucosa pulmonar y relacionan dicha población con la patología respiratoria. Aunque el paciente no presentó rasgos de malignidad, el análisis del repertorio V? mostró reordenamientos clonales, que junto a las alteraciones cromosómicas sugerirían un estado preleucémico, que requeriría alteraciones adicionales para desarrollar un proceso neoplásico franco. Los resultados de esta Tesis muestran que la complejidad de las patologías que afectan al sistema inmunológico, requiere técnicas cada vez más específicas para determinar los defectos responsables de un fenotipo concreto. El estudio genético, molecular y funcional sistemático de estas enfermedades permite diagnosticar y clasificar entidades ya descritas, así como abordar el diagnóstico de nuevas patologías.
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Bibliographical Information:

Advisor:De la Calle Martín, Oscar; Rodríguez Sánchez, José Luis

School:Universitat Autónoma de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:408 departament de biologia cel lular i fisiologia

ISBN:

Date of Publication:07/20/2007

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