Modular phosphinooxazolines: synthesis and evaluation in allylic substitutions

by Popa, Dana Madeleine

X cat Nu Nu+Nu+ R1 R2 R1 R2R1 R2 Figure 1. Enantioselective allylic alkylacion reaction. The phosphinooxazolines (Figure 2) have been described for the first time in 1993 by Pfaltz Williams y Helmchen1 and have been successfully used in the enantioselective allylic alkylacion reactions for a big number of substrates. Figure 2. Phosphinooxazoline ligands. In the first chapter of the PhD thesis, is presented the synthesis and the characterization of a new family of highly modular palladium-PHOX complexes. The employed methodology is presented in the next squeme. i) Inducida por microondas: 50 eq. 25% NH3 oOR a:R =Me térmica: 50 eq. 25% NH3,1 eq.LiClO4,100 ºC b:R =CH2Ph ii) 0.95 eq. o-FC6H4COCl (respecto a 1), THF, 1.95 eq. NEt3,0 ºC-ta, 2 1a-e c:R =CHPh2 iii) MsCl (1,1 eq.), Et3N(2.2 eq.), DCM, 0 ºC-ta,2h d:R =CPh3 iv) 5% aq. KOH (6.2 eq.), MeOH, 15h, ta i) Apertura epóxido e:R =CH2CH2OCH3 v) KPPh2 (1.5 eq.), THF, -78 ºC hasta -20 ºC, 2h vi) [Pd(?3-C3H5)Cl] 2 (0.53 eq.), NH4PF6 (1.02 eq.), EtOH, 14h NH2 ii) N -acilación O iii) O-mesilación OOH OMs Ph OR F HN OR FHN OR OH Ph Ph COCl 2a-e 3a-e 4a-e F iv) ciclación enmedio básico v) Sustitución delflúor por Ph2Pvi) Formación del O comlejo de paladio O O Ph2P N OR FNPd PPh2 N OR Ph OR -Ph Ph PF6 7a-e 6a-e 5a-e Squeme 1. The synthesis of the [Pd(?3-alil)(PHOX)]PF6 1 von Matt, P.; Pfaltz, A. Angew. Chem. Int. Ed. 1993, 32, 566-8; Sprinz, J.; Helmchen, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1769-1772; Dawson, G. J.; Frost, C. G.; Williams, J. M. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3149-3150. The preparation of the epoxieters 1a-e starting from Sharpless epoxide have been described previously in our investigation group.2 The regioselective ring opening of the epoxides with ammonia (25% NH3 in aqueos solution, in presure tube or under microwave irradiation) led to the enantiopure amino alcohols 2a-e that have been used without previous purification, being N-acilated followed by the activation of the hydroxyl (as mesilate) and cyclation resulting the fluorooxazolines 5a-e. In the next step, the substitution of the fluorine with phophorous derivatives led to the formation of the desired PHOX ligands than next have been transformed into the palladium complexes 7a-e. The preparative methods used are easy to employ at large scale so being possible to obtained desired products in big quantity. In the second chapter of the PhD thesis are recollected the results obtained in the allylic alkylation mediated by the new family of Pd(?3-alil)(PHOX)]PF6 complexes, 7a-e. The complexes described in this work have been highly enantioselective in a big range of temperatures (rt to 130ºC) without practically no lose in the enantioselectivity. In the Table 1 are presented the optimized reaction conditions for the allylic alkylation reaction with nucleophiles derived from malonic esters. Have been observed an unrecorded case of inversion of the enantioselectivity for 1,3-dimetylallyl compared to the phenyl-substituted analogue. Table 1. Optimized reaction conditions for the alkylation reaction mediated by complex 7a 2 Vidal-Ferran, A.; Moyano, A.; Pericas, M. A.; Riera, A. J. Org. Chem. 1997, 62, 4970-4982. 17 Conv. ee (%) (%) 2(CO2Me)2, 3 eq.BSA, 2.5 mol% KOAc, 2.5 mol% 7a In the third chapter are presented the results obtained with the new family of Pd-PHOX in the amination reaction of different allylic substrates with nitrogen nucleophiles. The degree of stereoinduction in some of the studied cases has been better than literature reported results. In table 2 are resumed the best reaction conditions for a number of substrates and nitrogen-nucleophiles. Table 2. Optimized amination conditions for c omplex 7a. 4 5 6 7 8 25ºC, 24h 40 56 25ºC, 4h >99b 82 THF/85ºC, MW > 99 93 2.5 h 99 94 CH3CN /130ºC, MW, 2h CH3CN /130ºC, MW, 2h > 99 70 Entry Producte T(ºC) Tiempo (h) Conv. (%)a ee (%) 24 2 98 95 1 242 >99 97 2 24 4 >99 99.3 3 24 24 94 96 4 24 24 >99b 94 5 244 94 94 6 18 5048 65 92 7 241 >99c 94 8 2448 54 79 9 244 >99 37 10 244 >99 63 74e 11 24 1 >99 12 50 15 >99d 89 13 a) general conditions: 2.5 mol % 7a, 2.5 mol % KOAc, 3eq. nucleófilo, 3eq. BSA; b) 6eq. BSA; c) 6eq. nucleófilo, 6eq. BSA; d) 5eq. nucleophile, 3eq. BSA; e) Branch to Linial 0.36:99.64. In the forth chapter we present a new chiral resolution agent for the determination of the optical purity of amines. The primary and secondary amines have been derivatized with the new agent through epoxide ring opening (with the fyorine derivative 8) resulting in the formation of diastereoomeric products easy to identify and quantify by 19F, 1H, 13C NMR y HPLC (Esquema 2). NH2F FR NH OH R R' N R' g H PhLiClO4,THF d NMe MW, 75 ºC 8 9a-i h CO2Me H2N a R= CH3;R' =C6H5 e R= CH3;R' =CH2(CH2)4CH3 ' b R= CH3;R=C6H4Br PhNH OH NH Ph OBn c f i CO2Et NH Squeme 2. New fluorinated derivatizing agent. 19 La reacción de substitución alílica asimétrica representa un método importante para la generación de enlaces C-C y C-N de forma estereoselectiva (Esquema 1). X cat Nu Nu+Nu+ R1 R2 R1 R2R1 R2 Esquema 1. Alquilación alílica enantioselectiva. Las fosfinooxazolinas (Figura 1) fueron descritas originalmente en 1993 por Pfaltz Williams y Helmchen1 de simultáneamente y han sido utilizadas en múltiples ejemplos de sustituciones alílicas enantioselectivas sobre una gran diversidad de sustratos. Figura 1. Ligandos de tipo fosfinooxazolina En el primer capitulo de la Tesis, se recoge la síntesis y caracterización de una familia altamente modular de complejos de paladio-fosfinooxazolina. La metodología de síntesis empleada se describe en el Esquema 1. i) Inducida por microondas: 50 eq. 25% NH3 oOR a:R =Me térmica: 50 eq. 25% NH3,1 eq.LiClO4,100 ºC b:R =CH2Ph ii) 0.95 eq. o-FC6H4COCl (respecto a 1), THF, 1.95 eq. NEt3,0 ºC-ta, 2 1a-e c:R =CHPh2 iii) MsCl (1,1 eq.), Et3N(2.2 eq.), DCM, 0 ºC-ta,2h d:R =CPh3 iv) 5% aq. KOH (6.2 eq.), MeOH, 15h, ta i) Apertura epóxido e:R =CH2CH2OCH3 v) KPPh2 (1.5 eq.), THF, -78 ºC hasta -20 ºC, 2h vi) [Pd(?3-C3H5)Cl] 2 (0.53 eq.), NH4PF6 (1.02 eq.), EtOH, 14h NH2 ii) N -acilación O iii) O-mesilación OOH OMs Ph OR F HN OR FHN OR OH Ph Ph COCl 2a-e 3a-e 4a-e F iv) ciclación enmedio básico v) Sustitución delflúor por Ph2Pvi) Formación del O comlejo de paladio O O Ph2P N OR FNPd PPh2 N OR Ph OR -Ph Ph PF6 7a-e 6a-e 5a-e Esquema 1. Síntesis de los complejos [Pd(?3-alil)(PHOX)]PF6 1 von Matt, P.; Pfaltz, A. Angew. Chem. Int. Ed. 1993, 32, 566-8; Sprinz, J.; Helmchen, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1769-1772; Dawson, G. J.; Frost, C. G.; Williams, J. M. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3149-3150. La preparación de los epoxiéteres 1a-e a partir del epoxido de Sharpless ha sido descrita con anterioridad en nuestro grupo de trabajo.2 La apertura regioselectiva y estereoespecífica de los epoxiéteres con amoniaco (25% NH3 en solución acuosa, en tubo de presión o en condiciones de irradiación en microondas) ha conducido a los amino alcoholes enantiopuros 2a-e los cuales, sin previa purificación, han sido Nacilados seguido de activación del hidroxilo (como mesilato) y ciclación resultando las fluorooxazolinas 5a-e. En el siguiente paso, la substitución del átomo de flúor por derivados de fósforo aniónicos ha conducido a los ligandos fosfinooxazolina que finalmente han sido transformados en los complejos de paladio 7a-e. Los métodos preparativos empleados son fácilmente escalables y ha sido posible obtener con suma facilidad, en algunos casos, cantidades cercanas al gramo. En el segundo capítulo de la Tesis están recogidos los resultados obtenidos en la alquilación alílica mediada por la nueva familia de complejos [Pd(?3-alil)(PHOX)]PF6 7a-e. Los complejos descritos en este trabajo han mostrado una gran estereoselectividad en un amplio margen de temperaturas, sin prácticamente ninguna pérdida en la enantioselectividad en el rango de temperaturas comprendido entre temperatura ambiente y 130º C. En la Tabla 1 se resumen las mejores condiciones de reacción optimizadas para la alquilación alílica asimétrica de una serie de acetatos alílicos con nucleófilos derivados de ésteres malónicos. Se ha observado un caso sin precedentes de inversión de la enantioselectividad para el acetato de 1,3-dimetilalílo comparado con el substrato análogo difenil sustituído. Tabla 1. Condiciones de reacción óptimas para la alquilación alílica mediada por 7a 2 Vidal-Ferran, A.; Moyano, A.; Pericas, M. A.; Riera, A. J. Org. Chem. 1997, 62, 4970-4982. 17 a) Condiciones de reacción: 3 eq.CH2(CO2Me)2, 3 eq.BSA, 2.5 mol% KOAc, 2.5 mol% 7a En el tercer capítulo de la Tesis están recogidos los resultados obtenidos con la nueva familia de complejos Pd-PHOX en la aminacion asimétrica de varios substratos alílicos con nucleófilos nitrogenados. El grado de estereoinducción alcanzado con nuestros ligandos, en algunos de los casos, ha sido superior a los resultados descritos en la literatura. En la tabla 2 se resumen las mejores condiciones de reacción desarrolladas para la aminación alílica asimétrica de una serie de acetatos alílicos con una gran variedad de nucleófilos nitrogenados. Tabla 2. Condiciones de reacción óptimas para la aminación alílica mediada por 7a Entrada Producto T(ºC) Tiempo (h) Conv. (%)a ee (%) 4 5 6 7 8 18 Entrada Producto T(ºC) Tiempo (h) Conv. (%)a ee (%) 24 4 94 94 6 NPhth 50 48 65 92 7 Ph (S) Ph 24 1 >99c 94 8 24 48 54 79 9 24 4 >99 37 10 24 4 >99 63 11 74e24 1 >99 12 50 15 >99d 89 13 a) Condiciones de reacción generales: 2.5 mol % 7a, 2.5 mol % KOAc, 3eq. nucleófilo, 3eq. BSA; b) 6eq. BSA; c) 6eq. nucleófilo, 6eq. BSA; d) 5eq. nucleophile, 3eq. BSA; e) Branch to Linial 0.36:99.64. En el cuarto capítulo presentamos un nuevo agente chiral de resolucion, para la determinación de la pureza óptica de aminas quirales. Las aminas primarias y secundarias fueron derivatizadas con el reactivo quiral por apertura del agente de resolución (fluoro epóxido 8) resultando en la formación de productos diastereoméricos los cuales son fáciles de identificar y cuantificar mediante 19F, 1H, 13C NMR y HPLC (Esquema 2). NH2F FR OH NH R R' N R' g O H Ph LiClO4,THF d NMe MW, 75 ºC 8 9a-i h CO2Me H2N a R= CH3;R' =C6H5 e R= CH3;R' =CH2(CH2)4CH3 ' b R= CH3;R=C6H4Br Ph NH OH NH Ph OBn c f i CO2Et NH Esquema 2. Nuevo compuesto fluorado como agente de resolución 19