Details

Mecanismes de neurotoxicitat in vitro dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.

by Fonfria Subirós, Elena

Abstract (Summary)
La toxicologia és lestudi dels efectes adversos que causen compostos químics en organismes vius. Certs tòxics són específics per a neurones o grups de neurones resultant en el seu dany o la seva mort. La present tesi doctoral tracta aspectes neurotoxicològics de plaguicides organoclorats i compostos de mercuri. Els pesticides organoclorats produeixen en mamífers un síndrome dhiperexcitabilitat acompanyat de convulsions mentre que el mercuri produeix malalties neurodegeneratives. Al sistema nerviós central de mamífers el glutamat és el neurotransmissor excitador principal, mentre que làcid gamma-aminobutíric (GABA) i glicina són els neurotransmissors inhibidors principals. Els pesticides organoclorats inhibeixen els corrents induïts per GABA interaccionant al lloc de la picrotoxinina del receptor GABAA, i daltra banda els compostos de mercuri afecten a la transmissió sinàptica a través de múltiples accions en receptors i canals iònics, actuant selectivament sobre les cèllules granulars de cerebel in vivo. Els objectius de la tesi van ser: (1) lestudi del bloqueig del receptor de glicina en comparació al receptor GABAA per part dels compostos organoclorats i (2) lalteració del sistema GABAèrgic i glutamatèrgic així com la viabilitat neuronal per part dels compostos de mercuri. Cultius primaris de cèllules granulars de cerebel glutamatèrgiques que expressen funcionalment el receptor GABAA i el receptor de glicina van ser utilitzats al llarg de tot lestudi. La inhibició del flux de clorur induït per glicina diferencia el lindà dels ciclodiens. El lindà va inhibir amb potència similar tant el flux de clorur induït per GABA com linduït per glicina, mentre que l?-endosulfà i el dieldrin van ser molt més potents al receptor GABAA que al receptor de glicina. Un model farmacofòric obtingut mitjançant anàlisis computacionals va mostrar una regió formadora de ponts dhidrogen responsable de lacció diferencial dels ciclodiens al receptor GABAA, mentre que cinc regions hidrofòbiques estarien mediant lacció dels ciclodiens i el lindà en ambdós receptors. Metilmercuri i clorur de mercuri alteraren la farmacologia del receptor GABAA potenciant la unió de flunitrazepam al lloc modulador de les benzodiazepines. A més a més, ambdós compostos de mercuri van inhibir el transport de glutamat i van produir parallelament a aquest efecte un increment del glutamat alliberat al medi i la oligomerització del transportador de glutamat neuronal EAAT3. La pèrdua de viabilitat mitocondrial produïda per metilmercuri i clorur de mercuri va ser prèvia a la neuronal i no relacionada amb excitotoxicitat. El metilmercuri va produir una mort neuronal dependent de mitocondri però independent de caspases a través de la translocació del factor iniciador de lapoptosis (AIF) del mitocondri cap al nucli. Al llarg daquest treball els efectes dambdós compostos de mercuri han estat mimetitzats per un agent alquilant de grups sulfhidril i revertits per agents reductors indicant un mecanisme dacció universal doxidació de les cisteïnes per a aquests compostos. Malgrat aquest mecanisme comú, metilmercuri i clorur de mercuri tenen accions diferencials en alguns dels seus efectes així com en la seva potència, que podria estar determinada per la capacitat del mercuri en un o dos llocs dacomplexació (CH3Hg+ i Hg+2). Ambdós compostos de mercuri van causar un increment de clorur intracellular, i la omissió de clorur al medi dassaig o bé la presència dun bloquejant de canals de clorur no dependent de receptor van determinar alguns dels efectes dels compostos de mercuri observats. En conclusió, els pesticides organoclorats produeixen una neurotoxicitat mediada per receptor actuant sobre la neurotransmissió inhibidora mentre que els compostos de mercuri tenen un ampli ventall daccions en diferents dianes tant al sistema de neurotransmissió inhibidor com excitador així com a nivell de les vies de mort neuronal.
Bibliographical Information:

Advisor:Suñol Esquirol, Cristina; Alberch Vie, Jordi

School:Universitat de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:biologia cel·lular i anatomia patològica

ISBN:

Date of Publication:12/04/2002

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.