Details

Mecanismes fisiopatològics de la miocardiopatia alcohòlica: canals de calci, apoptosi i estrés oxidatiu.

by Fatjó i Hurios, Francesc

Abstract (Summary)
INTRODUCCIÓ: La miocardiopatia alcohòlica (MCPA) és una malaltia específica del muscle cardíac de causa coneguda i que està classificada dins dels grup de les cardiomiopaties dilatades, tot i que en ocasions es fa referència a aquesta entitat com a malaltia del muscle cardíac en relació a lalcohol. La primera referència documentada de la relació entre el consum dalcohol i lafectació cardíaca la va fer Bollinger el 1884 en el que es va anomenar Munich beer heart perquè lestudi es va realitzar a Munich i en autòpsies practicades en consumidors de cervesa, en el que va detectar dilatació cardíaca i signes dhipertròfia . ` La MCPA, al igual que altres cardiopaties, com podria ser la idiopàtica, està caracteritzada per una dilatació del ventricle esquerre, una reducció del gruix de la seva paret i un increment la massa total del ventricle. Degut a que no hi ha troballes immunològiques o immunohistoquímiques específiques el diagnòstic sempre és per exclusió daltres causes en presència de consum patològic dalcohol. La MCPA representa el 3.8% de tots els casos de cardiomiopaties, sent la segona causa de cardiopatia dilatada. Alguns estudis de cardiopatia dilatada han reportat que entre el 23%-40% dels pacients presentaven un consum patològic dalcohol. Hi ha certa discussió respecte si hi ha una relació lineal entre la duració i la dosi acumulada dalcohol consumit i laparició dalteracions estructurals i funcionals a nivell del miocardi; hi ha publicacions que no han trobat una correlació entre aquestes dues dades, tot i que algun grup a publicat la relació directa entre dosi total dalcohol consumida al llarg de la vida (kg ethanol/kg pes) amb lincrement de massa del ventricle esquerre i la depressió de la fracció dejecció. En general els pacients que presenten alteracions cardíaques a nivell funcional i estructural presenten un consum >90 grams/dia durant més de 5 anys, tot i que la majoria destudis reporten una duració en el consum superior a 15 anys. Sembla que una clau determinant en el desenvolupament de la MCPA seria el temps dexposició a lalcohol; en aquest sentit Mathews et al. determinen en un estudi que la diferència entre el grup dalcoholics amb MCPA i els asimptomàtics no rau en la dosi diària dalcohol sinó en el temps de consum (10 anys versus 6 anys, respectivament) Urbano-Márquez et al. apunten en la mateixa direcció, amb una diferencia entre els grups de 24.8 anys versus 16.2 anys. Es considera que la mínima dosi que es requereix per a desenvolupar una MCPA seria de 7 kg detanol per kg de pes corporal en homes i 5 kg detanol per kg de pes corporal en dones. El consum crònic dalcohol produeix una disfunció del ventricle esquerre dosi-depenent amb afectació tant sistòlica com diastòlica que es tradueix en una disminució de la fracció dejecció i una alteració en la relaxació respectivament. El primer canvi que es detecta a nivell cardíac és la dilatació del VE i lincrement de la massa del VE. Posteriorment hi ha laparició de disfunció diastòlica i posteriorment de la sistòlica (58, 59, 62). Alguns pacients també mostren un aprimament de la paret del VE que sempre acompanya a una dilatació del mateix i que sha interpretat com un canvi compensatori del mateix. A nivell histològic destaca la presència de miocitolisi, hipertròfia del miòcit i fibrosi intersticial. Hi ha una relació inversament proporcional entre la fracció de volum de miòcits i el consum dalcohol de manera que aquells que tenen un consum dalcohol més elevat presentat un grau més important de fibrosi . La miocitolisi sevidencia en forma de vacualització cellular i desestructuració de les miofibrilles. Els possibles mecanismes fisiopatològics de la MCPA es coneixen parcialment gràcies a models animals. El problema daquests rau en la dificultat de desenvolupar models de consum crònic, ja que el temps necessari és massa perllongat i la dosi tòxica acumulada requerida no és tolerable a curt termini, en termes de supervivència, pels subjectes destudi. Els estudi estan centrats, per una banda, en els efectes de lalcohol sobre el miocardi tan a nivell histològic com cellular: miocits, disfunció dorganelles intracellulars, alteració de proteïnes contràctils, alteracions en lhomeostasi del calci, canvis en la cadena oxidativa i alteracions metabòliques.. Per laltra hi ha estudis centrats en lalteració dels mecanismes relacionats amb el sistema cardiovascular: sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema autònom simpàtic (norepinefrina), les citoquines i el factor natriurètic atrial. JUSTIFICACIÓ DE LA TESI I HIPÒTESI DE TREBALL: La fisiopatologia de la miocardiopatia alcohòlica és indiscutiblement multifactorial. Hi ha publicacions prèvies que han aprofundit en aquests possibles mecanismes entre els que caldria destacar: alteració a nivell del miòcit, disfunció mitocondrial, alteració de les proteïnes contràctils, alteracions del metabolisme del calci, trastorns de la cadena oxidativa, alteracions metabòliques i participació del sistema neurohormonal. Les limitacions de la majoria destudis, però, rauen en que es basen en models animals i per tant les dades són difícilment extrapolables al ser humà; no només per les diferències òbvies interespècies sinó també per la gran dificultat a desenvolupar models de consum crònic dalcohol en els animals dexperimentació; efectivament és molt difícil assolir un temps dexposició i/o una dosi acumulada total (kg alcohol consumit/kg pes individu) equiparable al de lésser humà. El nostre grup de recerca, inclòs en el Grup de Recerca de Malalties Relacionades amb lAlcohol i Patologia Muscular, Servei de Medicina Interna, dins del grup Neurociències IDIBAPS (Grup de treball 7.04) ha pretès avançar una passa més en la direcció assenyalada per treballs previs. La diferència fonamental amb qualsevol publicació prèvia sobre els efectes del lalcohol sobre el miocardi és que sha aconseguit evitar les dues limitacions que hem esmentat prèviament; això ha estat això gràcies a lampli banc de miocardi humà que el grup ha anat construint al llarg dels darrers 10 anys, amb la inestimable collaboració del Transplant Service Foundation (TSF), i que ens ha permès assajar estudis centrats en models dexposició crònica i sempre en miocardi humà de cors no aptes per a trasplantament (observant les normes establertes de caire ètic i de confidencialitat). La present tesi ha aprofundit en tres mecanismes que participen en el desenvolupament de la miocardiopatia alcohòlica i que estudis previs animals han assenyalat com a destacats en la seva gènesis. Un primer treball focalitza latenció en la participació dels canals de calci; sent el calci un element clau en la fisiologia cardíaca la present tesi pretén demostrar que lexposició crònica a alcohol es relaciona amb la sobre-expressió dels canals de calci-L (que són els responsables diniciar el complex exitació-contracció) i que aquesta sobre-expressió varia segons si el pacient presenta o no miocardiopatia. El segon treball es centra en el fenomen de lapoptosi i la hipòtesi plantejada és que lexposició a lalcohol es relaciona amb un augment dels fenòmens dapoptosi a nivell del miocardi, és a dir, que lalcohol actuar com un inductor de lapoptosi i per tant de la pèrdua de miòcits. Finalment, un tercer treball, estudia lestat de lestrès oxidatiu en relació al consum crònic dalcohol i en relació a la presència o no de miocardiopatia. La hipòtesi proposada és que lalcohol és capaç dalterar lestat oxidatiu facilitant la lesió miocàrdica per part dels radicals lliures. OBJECTIUS GENERALS DE LA TESI: 1. Estudiar en pacients amb consum crònica patològic dalcohol els receptors de calci-L, la presència dapoptosi i lestat oxidatius com a possibles mecansimes de la miocardioaptia alcohòlica. 2. Comparar els tres grups destudi (control, consumidors crònics patològics dalcohol sense miocardiopatia i consumidors crònics patològics dalcohol amb miocardiopatia) en cada un dels mecanismes proposats.
Bibliographical Information:

Advisor:Fernández Solà, Joaquim; Nicolás Arfelis, Josep M.

School:Universitat de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:medicina

ISBN:

Date of Publication:09/27/2006

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.