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IGF-IR targeted cancer gene therapy

by Samani, Amir Abbas

Abstract (Summary)
Depuis la “déclaration de la guerre contre le cancer” en 1971 et grâce aux avancées en génétique humaine et technologie moléculaire, le domaine de la biologie du cancer s’est rapidement étendu, fournissant l’espoir qu’un traitement pour cette maladie léthale sera trouvé. Une des contributions majeures du domaine de la biologie cellulaire pour la compréhension des maladies malignes a été la mise en évidence du rôle des facteurs de croissance et de leurs récepteurs dans la transformation et la progression maligne. En particulier, le rôle central que jouent les récepteurs à tyrosine kinase (RTK) dans différents cancers a abouti au développement d’agents thérapeutiques efficaces. Un des RTK impliqué dans la progression maligne est IGF-IR, le récepteur de type 1 du facteur de croissance de l’insuline qui a été identifié comme étant une cible pour des traitements anti-cancéreux. La thérapie génique est en pleine voie de développement pour la thérapie du cancer. De manière générale, de nombreuses stratégies de thérapie ont été développées en ciblant les gènes et protéines impliqués dans l’initiation et la progression du cancer. L’élaboration d’une stratégie de thérapie génique efficace nécessite la compréhension des bases moléculaires de la progression du cancer ainsi que la connaissance de la génétique et la physiologie humaine et animale Dans ce travail, j’ai introduis deux stratégies différentes pour inhiber la formation de métastases du foie en utilisant des lignées cellulaires cancéreuses humaines et murines. La première stratégie est basée sur le ciblage de IGF-IR dans des cellules tumorales en utilisant une stratégie antisens (chapitre 2). Cette stratégie s’est également avérée être appliquable à la thérapie génique du cancer de glioblastome dans le cerveau (chapitre 3). De facon intéressante et ce, pour la première fois, nous avons montré que la diminution de l’expression de IGF-IR dans des cellules de gliome peut induire un état de dormance. Ceci fournit un modèle unique pour l’étude de ce phénomène clinique important. Pour la seconde stratégie, j’ai élaboré une version soluble de IGF-IR dont j’ai pu montrer que l’expression dans les cellules tumorales cause une inhibition de la croissance de la tumeur et de la métastase en interferant avec l’accès des cellules au IGF-I paracrine. D’un point de vue clinique, ce travail fournit la preuve que ces stratégies sont viables et qu’elles peuvent avoir des applications cliniques potentielles. L’espoir est que ces données serviront de base pour des essais cliniques efficaces et securitaires lors d’applications dans les traitements du cancer.
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Bibliographical Information:

Advisor:Penina Brodt (Supervisor)

School:McGill University

School Location:Canada - Quebec / Québec

Source Type:Master's Thesis

Keywords:biology genetics

ISBN:

Date of Publication:01/01/2004

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