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Hydroacylation and C-N Coupling Reactions. Mechanistic Studies and Application in the Nucleoside Synthesis

by Marcé Villa, Patricia

Abstract (Summary)
RESUMEN EN CASTELLANO: Durante la última década la terapia del SIDA ha experimentado una evolución notable. El conocimiento del modo de actuación y proliferación del virus ha permitido incrementar el número de dianas biológicas para su neutralización. Así, hoy en día se conocen compuestos que inhiben la entrada del virus en la célula, la transcripción del RNA en DNA, la integración del DNA vírico en DNA celular, la producción del envolvente proteico del virus, entre otros. Todo ello, ha permitido la realización de tratamientos dirigidos a diferentes dianas, que han neutralizado la evolución del virus mejorando la calidad de vida de los pacientes. Existen numerosas metodologías diseñadas para obtener los retrovirales mencionados anteriormente, pero en la mayoría de ellas se requieren numerosos pasos de síntesis y además en muchas de ellas se obtienen mezclas de los isómeros ?/?. De este modo se pretende diseñar una alternativa sintética general para la preparación de la familia de nucleósidos arriba indicadas y al mismo tiempo que sea una alternativa práctica y eficaz a los métodos descritos hasta el momento. En el capítulo uno la obtención de isonucleosidos y 2,3-dideoxinucleosidos se abordó utilizando como etapa clave de reacción el acoplamiento C-N entre los derivados de 4-halo-2,3-dihidrofurano y 5-halo-2,3-dihidrofurano con bases púricas y pirimidínicas, la posterior hidrogenación enantioselectiva del doble enlace nos permitiría obtener los mencionados compuestos de una forma sencilla. En el estudio realizado bajas conversiones de los productos de acoplamiento cruzado fueron detectados aunque actualmente se están intentado mejorar los resultados. Referente a la obtención de carbociclonucleosidos abordada en el capítulo 2, se ha llevado cabo una nueva metodología sintética en la que se ha aplicado la reacción de hidroacilación intramolecular enantioselectiva catalizada por rodio. Así pentenales substituidos en posición cuatro han sido convertidos en las ciclopentanonas correspondientes. En función de la quiralidad de la fosfina empleada se han obtenido tanto los enantiomeros R como S con excelentes conversiones y enantioselectividades. Con el fin de incorporar la base nitrogenada en la ciclopentanona la reducción diastereoselectiva se ha llevado a cabo dos procedimientos: a) reducción racémica de la ciclopentanona y posterior resolución cinética dinámica, b) reducción diastereoselectiva utilizando como agente reductor el triacetoxiborohidruro de sodio. En ambos casos se obtuvieron diastereoselectividades excelentes pudiendo así obtener un distereoisomero u otro en función del procedimiento y el enantiomero utilizado como material de partida. La posterior reacción de Mitsunobu sobre el alcohol y la desprotección del grupo protector nos ha permitido obtener el carbociclonucleosido con buenos rendimientos y excelentes esteroselectividades. En el capitulo tres se ha realizado un estudio sobre la reacción de hidroacilación intramolecular de alquenos cataliza por rodio, donde se ha estudiado la diferencia de comportamiento de los sistemas catiónicos y neutros de rodio en la etapa de adición oxidante. Estos estudios se han realizado utilizando técnicas espectroscópicas de resonancia magnética nuclear y cálculos teóricos mediante técnicas DFT. El estudio computacional ha mostrado que en el caso de los sistemas neutros la etapa de adición oxidante es una etapa termodinámicamente favorable hecho que se gratifica con el hecho de que el producto de adición oxidante es estable y aislable. Además se ha encontrado la existencia de un intermedio agóstico en el proceso de activación del enlace C-H. Sin embargo, en los sistemas catiónicos la etapa de adición oxidante resultó ser un proceso endotérmico. Los estados de transición encontrados no solo han demostrado que la presencia de cloruro estabiliza el producto de adición oxidante sino que también disminuye la barrera energética del proceso global. La etapa de inserción del alqueno también fue estudiada para ambos sistemas utilizando estireno como sustrato. En el sistema neutro se detectó una nueva especie de rodio la cual no había sido descrita anteriormente y fue completamente caracterizada mediante RMN multinuclear. En el sistema catiónico se consiguió detectar el hidruro correspondiente al producto de adición oxidante el cual también fue completamente caracterizado por técnicas de RMN. Sin embargo, en el estudio de la inserción del alqueno no se observó la ningún producto que indicase que el mencionado proceso se llevará acabo indicado que la inserción de alqueno es además la etapa lenta del proceso.
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Bibliographical Information:

Advisor:Castillón Miranda, Sergio

School:Universitat Rovira i Virgili

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:departament de química analítica i orgànica

ISBN:

Date of Publication:05/23/2008

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