Details

Herramientas de cribado virtual aplicadas a inhibidores de tirosina quinasas. Contribución al desarrollo del programa PRALINS para el diseño de quimiotecas combinatorias

by Rabal Gracia, Obdulia

Abstract (Summary)

RESUM

Laplicació de mètodes de cribatge virtual adquireix cada vegada més importància en el procés de descobriment de fàrmacs, complementant a les tècniques de High-throughput screening per tal de facilitar i contribuir a la comprensió dels mecanismes bioquímics dactuació dels fàrmacs, donar agilitat i reduir el cost del procés.

Pel que fa a la present tesi, linterès farmacològic és la inhibició de receptors de tirosina cinases. Aquests enzims participen en múltiples processos de senyalització cellular, fet que fa que tant la disfunció de les mateixes o el seu paper privilegiat en els mecanismes del cicle cellular les converteixin en diana farmacològica de malalties com el càncer i altres relacionades amb desordres hiperproliferatius, migratoris, del desenvolupament embrionari i malalties vasculars. Una de las estratègies dinhibició més usuals és el bloqueig del lloc dunió de lATP a través de molècules orgàniques com les piridopirimidines, heterocicles especialment interessants per al grup dinvestigació en el qual es desenvolupa aquest treball per la seva àmplia experiència sintètica en aquests sistemes.

En la present tesi sexploren i validen gran part de les tècniques de cribatge virtual amb lobjectiu destablir una seqüència jerarquitzada de filtres que permetin avaluar aquells compostos candidats a ser sintetitzats. Els successius passos de filtrat inclouen la selecció de compostos duna quimioteca virtual a partir de la diversitat o representativitat de lespai químic, laplicació de recerques de similitud i models farmacofòrics construïts a partir dinhibidors coneguts, un filtrat mitjançant docking o acoblament dels inhibidors a la cavitat dunió daquestes proteïnes i mètodes de predicció de lafinitat dunió duna sèrie de lligands. La jerarquia daquestes etapes simposa a partir de la diferència de recursos computacionals que requereix cadascuna delles, sent aquests cada vegada superiors. Els mètodes han estat validats retrospectivament en bases de dades formades per compostos actius recopilades de la bibliografia. Una vegada validades, han permès la caracterització prospectiva dels candidats sintètics.

Sha dissenyat un fingerprint dinteracció estructural proteïna-lligand basat en el concepte de parells atòmics (IFbAP) destinat a facilitar el postprocessat dels resultats de docking, aplicant-se com a filtre en un cribatge virtual. La seva capacitat per a discriminar entre compostos actius e inactius sanalitza per a tres dianes: el receptor destrogen, el receptor del factor de creixement de fibroblasts i la transcriptasa reversa del HIV.

Parallelament, sha seguit amb el desenvolupament del programa PRALINS (Program for Rational Analysis of Libraries in Silico), programa dirigit al disseny de quimioteques combinatòries virtuals que incorpora els principals criteris de selecció basats en diversitat. En el context de les quimioteques combinatòries focalitzades, es proposa un nou mètode (Direct), la capacitat de focalització del qual sha testat front als mètodes tradicionals, també implementats a PRALINS. Així mateix sincorporen i analitzen mètodes davaluació de diversitat, suggerint-se un mètode (cell-integral-diversity criterion) destinat a superar els desavantatges dels mètodes tradicionals. Sincorporen els algoritmes genètics a PRALINS com a tècnica doptimització, tant dun únic criteri de diversitat/similitud com per a realitzar optimitzacions multiobjetiu.

En làmbit duna altra línia dinvestigació del grup dirigida cap al desenvolupament dinhibidors del procés de fusió del HIV, sestudia el mode dunió de dos antagonistes de CXCR4 i CCR5, receptors cellulars de la família de les GPCRs implicats en aquesta etapa del cicle del virus.

This document abstract is also available in English and Spanish.
Bibliographical Information:

Advisor:Teixidó i Closa, Jordi

School:Universitat Rovira i Virgili

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:iqs química orgànica i bioquímica

ISBN:

Date of Publication:12/20/2006

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.