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Fentolamina: aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmica no corpo carvenoso humano

by Gonzaga Silva, Lúcio Flávio

Abstract (Summary)
Disfunção erétil (DE) é definida como uma inabilidade para conseguir e manter uma ereção para satisfação sexual. A fentolamina um antagonista a-adrenérgico tem sido usado para tratar DE desde 1994, principalmente em combinação com outros agentes vasoativos. Mais recentemente uma formulação oral mesilato de fentolamina foi desenvolvida para a doença. A droga relaxa corpo cavernoso peniano inibindo a-adrenérgicos receptores. Desde o artigo de Traish (1998) se tem especulado que a fentolamina pode relaxar o músculo liso peniano por um mecanismo não adrenérgico.O objetivo deste estudo é compreender melhor a farmacocinética da fentolamina (estudo in vivo) usando os dados de um teste de bioequivalência, and investigar sua farmacodinâmica no corpo cavernoso humano com o propósito de dirimir as dúvidas sobre seu mecanismo não adrenérgico neste sítio (estudo in vitro).Métodos (estudo in vivo): Trinta e seis voluntários sãos, masculinos, (idade média 21,5 anos) foram admitidos no estudo cujo desenho consistia de um ensaio duplo cruzado randomizado, com uma única dose, comparando (regitinaâ) a uma formulação padrão de fentolamina (Vasomaxâ).Estudo in vitro: Um total de 64 tiras isoladas de corpo cavernoso humano obtido de 16 doadores cadáveres masculinos (16 ?40 anos de idade) foram investigados. A atividade farmacológica do relaxamento mediado pela fentolamina de fragmentos pré-contraídos de tecido erétil peniano foi estudada em banho de tecidos (meio não adrenérgico/não prostanóide).Resultados (estudo in vivo): a razão da média geométrica de Cmax da formulação de Regitinaâ 40 mg foi 108.29% (90% CI = 98.58 ? 118.96) da formulação de Vasomax 40 mg. A razão da média geométrica da [AUC(0-720 min)] da formulação de Regitinaâ 40 mg foi 102.33 (90% CI = 97.21 ? 19= 07.72) da formulação de Vasomaxâ 40 mg. A média dos parâmetros farmacocinéticos da fentolamina foram Cmax 15,4 ng/mL, Tmax 50 min e t1/2 3 h.(Estudo in vitro): A fentolamina causou relaxamento dependente da concentração em tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídas com o agonista a-adrenérgico fenilefrina bem como com os agentes não adrenérgicos serotonina (10-4 M), prostaglandina F2a (10-4 M) e KCl (60 mM), com a melhor eficácia contra a fenilefrina (100% de relaxamento na concentração de 10-3 M - IC50 = 1,5 x10-5 M). A Tetrodotoxina (TTX ? 10-6 M) (bloqueador de canal de Na+) e atropina (10-5 M) (inibidor do receptor muscarínico) não alterou o relaxamento da fentolamina no músculo liso peniano (54,6 ± 4,6% x 48,9 x 6,4%) (52,7 ± 6,5% x 58,6 ± 5,6%) (p gt; 0,05).O relaxamento da fentolamina nas tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídos com KCl (40 mM) foi significantemente atenuado por NG-nitro-L-arginine L-NAME (10-4 M) ( inibidor da NO sintetase) (59,7 ± 5,8% x 27,8 ± 7,1%) (p lt; 0,05) e 1H-[1,2,4] Oxadiazole [4,3-a]quinoxalin-1-one ODQ (10-4 M) (inibidor da guanilato ciclase) (62,7 ± 5,1% x 26,8 ± 3,9%) (p lt; 0,05).O papel dos bloqueadores dos canais de K foram investigados. A glibenclamida (10-4 M) um inibidor do canal de potássio ativado por ATP (inibidor do KATP) causou uma inibição quase completa (90%) do relaxamento da fentolamina em tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídas com KCl (40 mM) (56,7 ± 6,3% x 11,3 ± 2,3%) (P lt; 0,05). Investigação com glibenclamida + L-NAME fez o mesmo efeito (54,6 ± 5,6% x 5,7 ± 1,4%) (p lt; 0,05). Os bloqueadores do canal de potássio dependente de CA++ (Kca) Charybdotoxina e apamina não modificaram o relaxamento da fentolamina (54,6 ± 4,6% v 59,3 ± 5,2%)Conclusão: Os parâmetros farmacocinéticos médios da fentolamina foram similares aos reportados pela literatura científica. As duas formulações da fentolamina foram consideradas semelhantes.Os resultados dos estudos farmacológicos da fentolamina sugerem que ela relaxa o corpo cavernoso de humanos também por mecanismo não adrenérgico-não colinérgico, ativando o canal de potássio KATP.
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Bibliographical Information:

Advisor:Manoel Odorico de Moraes Filho; Paulo Roberto Leitao de Vasconcelos; Maria Elisabete Amaral de Moraes; Gilberto de Nucci

School:Universidade Federal do Ceará

School Location:Brazil

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Farmacodinâmica Canais de Potássio Disfunção Erétil Impotência Sexual Fisiológica

ISBN:

Date of Publication:08/13/2003

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