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Factores de progresión tumoral en el sarcoma de Kaposi: estudio inmunohistoquímico

by Penín Mosquera, Rosa Maria

Abstract (Summary)
El sarcoma de Kaposi (SK) es una enfermedad angioproliferativa con cuatro formas clínico-epidemiológicas: clásica (SK-C), africana endémica, relacionada con fármacos inmunosupresores y relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SK-SIDA). La afectación del SK es generalmente cutánea, pero en los casos agresivos puede diseminarse a localizaciones extracutáneas. En la piel, las lesiones se clasifican clínicopatológicamente en máculas, placas y tumores de acuerdo con su progresión y severidad. El SK parece iniciarse como una proliferación vascular reactiva debida a una red de citocinas alterada, mientras que en estadios avanzados, se comporta como una neoplasia multifocal. El diferente comportamiento biológico del SK de acuerdo con sus presentaciones epidemiológicas y estadios puede estar relacionado con la presencia de alteraciones específicas en los mecanismos que controlan el crecimiento y desarrollo tumoral, como la sobreestimulación de citocinas y de factores de crecimiento angiogénicos o alteraciones en las oncoproteínas que controlan la proliferación celular y la apoptosis. Estas alteraciones podrían ofrecer los estímulos neoplásicos necesarios para el desarrollo, progresión y, en definitiva, un comportamiento más agresivo del SK. El factor de crecimiento hepatocitario (HGF) es una citocina angiogénica pleiotrópica que está sobreexpresada en cánceres humanos invasivos y puede actuar como factor de progresión tumoral, estimulando la angiogénesis y la invasividad de las células tumorales. Estas respuestas son transducidas a través del receptor c-Met. El HGF estimula la proliferación de las células fusiformes cultivadas de lesiones humanas de SK, y además las células del SK sintetizan y secretan HGF y expresan c-Met, creando un rizo de retroalimentación para la proliferación tumoral y la neovascularización. Hemos estudiado la expresión del c-Met en diferentes estadios histológicos de lesiones de SK-C y SK-SIDA, observando que la intensidad de tinción de c-Met fue mayor en los tumores que en las placas, de forma que el HGF se comporta como un factor de progresión en el SK. EL HHV-8, el factor etiológico del SK, codifica la v-ciclina, que formando complejo con la cinasa dependiente de ciclina (CDK) 6, contribuye a la fosforilación y degradación mediada por proteasoma del inhibidor de las cinasas dependientes de ciclina p27KIP1. La p27KIP1 regula negativamente la proliferación celular uniéndose e inhibiendo a los complejos ciclina-CDK de fase G1. Por otro lado, la infrarregulación de la expresión de la p27KIP1 parece facilitar el desarrollo tumoral y la diseminación metastásica; por ello la p27KIP1 ha sido considerada como un factor pronóstico independiente en una gran variedad de neoplasias humanas. Aunque la naturaleza neoplásica del SK todavía es controvertida, se ha demostrado repetidas veces que en algunos pacientes el SK puede comportarse como una neoplasia maligna y seguir un curso ominoso. Para determinar si la disminución de los niveles de la p27KIP1 está también relacionada con un comportamiento más agresivo del SK, decidimos investigar la inmunoreactividad de la p27KIP1 en biopsias de SK. De este modo, intentamos determinar si la disminución de los niveles de expresión de la p27KIP1 está relacionada con la afectación extracutánea en el SK, como ocurre en otras neoplasias cuando metastatizan. La media de porcentajes de células positivas para p27KIP1 era significativamente mayor en las biopsias de lesiones cutáneas y en las máculas-placas que en las lesiones extracutáneas y en los tumores respectivamente. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la disminución de los niveles de la p27KIP1, que pueden ser producidos por la infección por el HHV-8, facilitan la progresión del SK a través de sus estadios histopatológicos y su eventual extensión extracutánea Estudios recientes han demostrado que la degradación de la p27KIP1 a través de la vía ubicuitin-proteasoma está mediada por el complejo SCF/ p45SKP2 y por su receptor específico de sustrato F-box p45SKP2. La p45SKP2 está frecuentemente sobreexpresada en células transformadas, induce la fase S en células quiescentes y se sospecha que es un protooncogen en tumores humanos. De hecho, se ha determinado una asociación entre el incremento de los niveles de la p45SKP2 y la disminución de los niveles de la p27KIP1 en neoplasias epiteliales. Hemos estudiado si la expresión de la p45SKP2 está alterada en las lesiones agresivas del SK y su relación con la infrarregulación de la p27KIP1, sexo e infección por el VIH. La sobreexpresión nuclear de la p45SKP2 estaba presente en todos los estadios del SK, estando significativamente incrementada en los tumores cutáneos y en las lesiones extracutáneas en comparación con la máculas y placas. No se identificaron diferencias estadísticamente significativas en relación con el sexo y estatus VIH de los pacientes, y el análisis de regresión no mostró correlación entre la p45SKP2 y la p27KIP1. Estos hallazgos sugieren que la p45SKP2 está involucrada en el SK, no sólo promoviendo la degradación de la p27KIP1, sino también a través de otros mecanismos todavía desconocidos.
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Bibliographical Information:

Advisor:Ariza Fernández, Aurelio; Fernández Figueras, M. Teresa

School:Universitat Autónoma de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:415 departament de ciencies morfologiques

ISBN:

Date of Publication:10/01/2003

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