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Factores de transcripción en el desgaste muscular asociado a la caquexia

by Moore Carrasco, Rodrigo Ernesto

Abstract (Summary)
RESUMEN: La caquexia es un síndrome frecuentemente asociado al crecimiento tumoral, así como también a otros estados patológicos como son sepsis, SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), diabetes, etc. La caquexia se caracteriza por una importante y progresiva pérdida de peso corporal debida principalmente a la desaparición de las reservas de grasa y a la disminución de masa muscular. Está acompañada también de anorexia, náuseas, astenia, debilidad, alteración de la homeostasis hormonal e inmunodepresión. Sobre los factores de transcripción que podrían estar involucrados en el proceso de desgaste muscular observado en la caquexia (in vivo), se sabe muy poco, pero aparecen algunos factores como posibles candidatos tanto en el desencadenamiento como en la regulación de este proceso. NF-kappa-B y AP-1 son dos factores de transcripción que están activados en distintos tejidos en procesos inflamatorios. Se ha descrito que NF-kappa-B y AP-1 tienen una regulación diferencial en músculo esquelético de rata durante el proceso de sepsis. El mismo grupo ha determinado que C/EBP, otro factor de transcripción involucrado en el proceso de inflamación, aumenta su actividad de unión al DNA en músculo de ratas sépticas, y que este proceso es dependiente de glucocorticoides. Los objetivos de este estudio son: 1) analizar la regulación de algunos factores de transcripción en el músculo esquelético durante la caquexia inducida por el crecimiento tumoral. 2) revertir el desgaste muscular asociado al crecimiento tumoral mediante estrategias basadas en factores de transcripción desde un punto de vista farmacológico. 3) aproximaciones a una terapia contra la caquexia mediante un adenovirus para la transferencia génica de un dominante negativo de AP-1. Los resultados obtenidos nos permiten concluir que el factor de transcripción AP-1 presenta una regulación diferencial en el músculo esquelético durante el crecimiento tumoral, lo que sugiere que este factor está implicado en el desarrollo de la caquexia asociada al cáncer. Por el contrario, otros factores de transcripción estudiados (NF-kappa-B, C/EBP y Sp-1) no parecen estar implicados directamente en el desarrollo del proceso caquéctico, al menos a nivel muscular. El factor miogénico MyoD presenta importantes cambios en sus niveles en el músculo esquelético de diferentes modelos experimentales de tumores caquécticos, así como en el músculo de pacientes con cáncer de páncreas. La administración aguda de LPS a ratas también afecta marcadamente los niveles musculares de MyoD. Estos datos sugieren una implicación de dicho factor en el desarrollo de la caquexia asociada al crecimiento tumoral y otros procesos patológicos. La administración de SP100030, inhibidor de NF-kappa-B y AP-1, logra revertir parcialmente los efectos asociados al crecimiento del hepatoma ascítico Yoshida AH-130. Este efecto está asociado a una inhibición de la actividad de unión de AP-1 al DNA, un aumento en la expresión de MyoD, y una disminución en la proteólisis muscular. El tratamiento con GW1929, agonista de PPAR-gamma, induce una recuperación en el peso de los músculos extensor digitorum longus de ratones portadores de carcinoma pulmonar de Lewis, asociado a un restablecimiento de los niveles de MyoD. Este compuesto también induce una disminución en la proteólisis de estos músculos in vitro. La sobreexpresión de Tam67, dominante negativo de AP1, revierte totalmente los efectos causados por la adición de TNF-alfa al medio de cultivo de mioblastos C2C12 en diferenciación. Este efecto es producido por el restablecimiento del programa de diferenciación muscular, mediado por una disminución de ciclina D1, una recuperación de los niveles de MyoD y un aumento de la proteína MHC en estas células. La transferencia génica in vivo de dominante negativo de AP-1 Tam67 mediante adenovirus, produce una recuperación en el peso de los músculos y una atenuación en la caída de los niveles de MyoD en el músculo gastrocnemius de animales portadores de tumor.
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Bibliographical Information:

Advisor:Busquets Rius, Sílvia; López Soriano, Francisco Javier; Argilés Huguet, Josep Maria

School:Universitat de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:bioquímica i biologia molecular divisió iii

ISBN:

Date of Publication:11/04/2004

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