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Etude des effets d'une invalidation conditionnelle de SHIP2, d'INPP5E et de PIPP chez la souris

by Jacoby, Monique

Abstract (Summary)
Les phosphoinositides (PI) sont impliqués dans de nombreux processus biologiques cellulaires, tels que la régulation du cytosquelette d'actine, le trafic vésiculaire membranaire et les voies de signalisation médiées par des récepteurs membranaires. Le métabolisme des phosphoinositides est un processus hautement régulé par un ensemble de PI-kinases et PI-phosphatases. Des mutations dans ces enzymes sont associées à des maladies tels que le syndrome de Lowe, le diabète de type 2, les désordres bipolaires et le cancer. SHIP2 (SH2 domain-containing inositol polyphosphate 5-phosphatase type 2) est une PtdIns(3,4,5)P3 5-phosphatase qui est impliquée dans le métabolisme du glucose par son action régulatrice sur la cascade de signalisation de l’insuline, ainsi que dans le contrôle de l’obésité induite par un régime riche en graisses. Au cours de ce travail, nous avons généré des souris permettant une inactivation conditionnelle de cette enzyme. A l’aide de ce nouvel outil nous avons pu confirmer le rôle physiologique de SHIP2 dans le contrôle du métabolisme du glucose, ainsi que l’effet bénéfique de son inactivation sur la prise de poids sous régime riche en graisses. Nos résultats montrent également que l’inactivation spécifique de SHIP2 dans les neurones n’entraîne pas de résistance à l’obésité sous régime riche en graisses, et que son inactivation spécifiquement dans les cellules ? du pancréas conduit à une légère augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Par ailleurs, nous avons aussi généré des souris invalidées pour deux autres 5-phosphatases de phosphoinositides dont le rôle in vivo n’était pas encore élucidé: INPP5E (Inositol polyphosphate 5-phosphatase E) et PIPP (Proline-rich inositol polyphosphate 5-phosphatase). Alors que les souris invalidées pour PIPP sont viables et ne présentent pas d’anomalies apparentes, l’invalidation totale d’INPP5E conduit à une mortalité embryonnaire ou périnatale. Cette mortalité est associée au développement de nombreuses anomalies caractéristiques de ciliopathies, tels que des kystes rénaux, des anomalies cérébrales et des défauts squelettiques. Ensembles, nos résultats indiquent qu’INPP5E joue un rôle dans la stabilité du cil primaire, une organelle émergeant du côté apical de certains types cellulaires, qui joue un rôle essentiel dans l’initiation de différentes voies de signalisation. L’invalidation inductible d’INPP5E chez la souris adulte a conduit au développement d’un phénotype similaire à celui des modèles murins du syndrome de Bardet-Biedl (BBS), une ciliopathie humaine caractérisée notamment par la présence d’une obésité et d’une dystrophie rétinienne. Finalement, nous avons participé à l’étude de mutations dans le gène INPP5E humain, qui ont été identifiés chez des patients atteints de ciliopathies comme le syndrome MORM (Mental Retardation, Truncal Obesity, Retinal Degeneration and Micropenis) et le syndrome de Joubert.
Bibliographical Information:

Advisor:Schurmans, Stéphane; Van Schaftingen, Emile; Leo, Oberdan; Szpirer, Claude; Pays, Etienne; Marini, Anna Maria

School:Université libre de Bruxelles

School Location:Belgium

Source Type:Master's Thesis

Keywords:inpp5e pipp souris knockout ship2

ISBN:

Date of Publication:10/08/2008

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