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Estudio del estrés oxidativo hepático en un modelo in vivo de deficiencia en vitamina E. Papel de NF-kappaB en la regulación de los genes de la gamma-glutamilcisteína sintetasa y genes implicados en el control del ciclo celular.

by Morante Hernández, María

Abstract (Summary)
RESUMEN La vitamina E es un nutriente esencial que actualmente está recibiendo una considerable atención pública. Sus potentes propiedades antioxidantes -principalmente como inhibidor de la peroxidación lipídica- han puesto de manifiesto su importancia en la prevención y tratamiento de enfermedades en las que el estrés oxidativo interviene como componente destacado en su etiología o desarrollo; entre estas enfermedades se encuentran alteraciones tan importantes en la actualidad como son los trastornos cardiovasculares, el cáncer, la inflamación crónica y los trastornos neurodegenerativos. La deficiencia severa en vitamina E raramente ocurre en humanos como consecuencia de una deficiencia dietética. Sin embargo, esta deficiencia puede producirse como resultados de anormalidades genéticas en la ?-TTP y como resultado de determinados síndromes de malabsorción. Además de estas alteraciones, conviene destacar que el incremento de población envejecida, cuyos requerimientos antioxidantes son más elevados, así como la tendencia actual a consumir dietas bajas en grasas conlleva que gran parte de la población no llegue a consumir los requerimientos mínimos de vitamina E. A pesar de que numerosos trastornos hepáticos tales como fibrosis y cirrosis, entre otros, cursan con deficiencia en vitamina E, la mayoría de modelos de deficiencia in vivo han basado su estudio en tejidos como el sistema nervioso central y el músculo, cuya afectación es aparentemente la responsable de gran parte de la sintomatología de la deficiencia, mientras que el hígado ha sido relativamente poco estudiado, desconociéndose en gran medida los procesos moleculares que tienen lugar en este tejido como consecuencia de la depleción de vitamina E. En este contexto de alteraciones hepáticas, el factor de transcripción sensible al estado redox NF-kappaB (NF-?B) ha sido implicado como mediador en procesos de daño hepático inducido por el estrés oxidativo. El propósito de este estudio es determinar la actividad de unión de NF-?B al DNA hepático y la respuesta de genes diana sensibles al estado redox y genes moduladores del ciclo celular en un modelo in vivo de deficiencia crónica en vitamina E. Para ello, se alimentaron ratas Wistar con una dieta control o deficiente en vitamina E hasta los 60 o 90 días tras el nacimiento. Las ratas deficientes en vitamina E mostraron un incremento progresivo en los niveles de malondialdehído y un descenso en la concentracion de glutatión tanto en hígado total como en mitocondria aisladas de hígado. La deficiencia en vitamina E incrementó la actividad de unión de NF-?B al DNA en el hígado (determinada mediante análisis por EMSA) y provocó un incremento de la expresión de los genes ?-glutamilcisteina sintetasa subunidad catalitica(?-GCSC), ?-glutamilcisteina sintetasa subunidad reguladora (?-GCSM), ciclina D1, ciclina E y un descenso de la transcripción de p21. Mediante el ensayo de inmunoprecipitación de fragmentos de cromatina (ChIP assay) observamos que NF-?B está directamente regulando la transcripcion de ?-GCSC , ?-GCSM y ciclina D1, a través de la unión de NF-?B a sus respectivos promotores, que se produce en animales deficientes en vitamina E. Estos hallazgos sugieren que la deficiencia crónica de vitamina E induce importantes procesos moleculares relacionados con el daño celular hepático, con una alteración de la expresión de genes marcadores de estrés oxidativo y genes que controlan el ciclo celular y demuestran que NF-?B está implicado en esta respuesta. Los resultados obtenidos enfatizan la importancia de mantener un adecuado consumo de vitamina E, no sólo para prevenir el daño oxidativo hepático sino también para modular la correcta transducción de señales.
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Bibliographical Information:

Advisor:Torres Asensi, Luis; Barber Sanchis, Teresa

School:Universitat de València

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:bioquímica i biologia molecular

ISBN:

Date of Publication:07/09/2004

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