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Estudio del efecto de los antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF) en varios modelos de shock experimental

by Giral Pérez, Marta

Abstract (Summary)
ESTUDIO DEL EFECTO DE LOS ANTAGONISTAS DEL FACTOR ACTIVADOR DE LAS PLAQUETAS (PAF) EN VARIOS MODELOS DE SHOCK EXPERIMENTAL. El shock es una situación clínica que se ha venido observando durante cientos de años y cuya presencia ha ido asociada con procesos que culminaban casi siempre con la muerte. El estudio de estos procesos ha permitido llegar a la conclusión de que el shock tiene un componente multifactorial y multietiológico. La cascada de eventos que tienen lugar en un estado de shock parece demasiado compleja como para que la actuación terapéutica sobre uno solo de estos pasos sea suficiente como para bloquear el shock en su conjunto. Sin embargo, desde hace años se vienen estudiando diferentes aproximaciones terapéuticas entre las que se encuentra el antagonismo del factor activador de ls plaquetas (PAF). Los diferentes trabajos desarrollados en esta tesis pretenden ser una aportación al estudio del papel del PAF y de sus antagonistas en el shock. Para ello se han recogido una serie de modelos experimentales, tanto in vitro como in vivo , con el antagonista del PAF UR-12460. Los modelos estudiados son: shock anafiláctico, shock por isquemia-reperfusión esplácnica y coronaria, shock endotóxico y shock hemorrágico. El UR-12460 presenta actividad en modelos de shock anafiláctico activo, tanto en cobayo como en ratón. Además, para una serie de antagonistas del PAF estudiados, se demuestra una buena correlación entre la inhibición de la mortalidad inducida por PAF y la inhibición de la mortalidad inducida por shock anafiláctico activo en ratón, lo cual indica que el PAF está implicado en estos procesos. La ineficacia del UR-12460 en procesos de shock pasivo sugiere una menor importancia relativa del PAF con respecto a otros mediadores como la histamina. Por otra parte, en modelos de shock por isquemia-reperfusión esplácnica en rata, el UR-12460 se ha mostrado parcialmente efectivo, inhibiendo la mortalidad y la trombocitopenia producidas por el shock. Otro modelo de isquemia-reperfusión, pero a nivel miocárdico en este caso, ha sido extensamente estudiado en la rata. La oclusión durante 6 minutos de la arteria coronaria izquierda en la rata anestesiada, y posterior reperfusión durante 10 minutos, produce una serie de alteraciones del ritmo cardíaco que son inhibidas por el UR-12460. Dicho compuesto disminuye la incidencia de taquicardias ventriculares durante la oclusión, y disminuye la aparición de fibrilación ventricular en la reperfusión. Esto apoya el papel del PAF en la arritmogénesis por isquemia-reperfusión. Las pruebas de isquemia-reperfusión en corazón aislado de rata, por el método de Langendorff, combinadas con la incubación posterior del tejido cardíaco con cloruro de trifeniltetrazolio, permiten aunar en un mismo experimento y bajo las mismas condiciones, la valoración macroscópica del área de infarto y la alteración funcional del corazón. En este modelo los corazones se perfunden con sangre diluida en líquido de Krebs y se comparan con corazones que reciben sólo el diluyente. Las marcadas diferencias entre los corazones isquémicos que han recibido sangre diluida y los que no, sugieren que las células sanguíneas son pieza clave en la génesis de los infartos y en el deterioro del funcionalismo cardíaco. Por otra parte, la ausencia de una relación directa entre el tiempo de isquemia-reperfusión y la gravedad del infarto, en ausencia de sangre, sugiere que la situación de anoxia no es un factor determinante en la génesis del infarto. Sí existe relación entre el tiempo de isquemia-reperfusión y las alteraciones de la función mecánica. La presencia de células sanguíneas podría representar un sistema de amplificación del daño causado por la anoxia. Los resultados obtenidos en este modelo con el compuesto UR-12460 y el antioxidante mercaptopropionilglicina sugieren que tanto el antagonismo del PAF como la captación de radicales libres pueden ser útiles en la disminución del infarto y, en general, en la mejoría de la función miocárdica durante la reperfusión y en la disminución de las arritmias. Otro importante modelo es el shock endotóxico, inducido en la rata por la administración de lipopolisacárido (LPS) de E. coli de diversos serotipos. El serotipo 0111:B4 produce un característico efecto bifásico de hipotensión arterial. El UR-12460 no inhibe la profunda e inmediata fase de hipotensión pero sí la segunda fase, más lenta y progresiva. Utilizando el serotipo 0127:B8 se ha estudiado el aumento de permeabilidad vascular en la rata. Se ha comprobado que sólo algunos órganos resultan afectados significativamente y que el aumento de permeabilidad se aprecia a partir de los 15 minutos de administrado el LPS. Por otra parte, hay una buena correlación entre la inhibición de la mortalidad inducida por PAF y la inducida por LPS en ratón, lo que refuerza la participación del PAF como mediador clave en la cascada de acontecimientos que producen la mortalidad por LPS. Este papel queda reforzado por la eficacia mostrada por el UR-12460 al atenuar las alteraciones bioquímicas y enzimáticas inducidas por LPS en rata. La inhibición del aumento del tiempo parcial de tromboplastina activada indica que el PAF puede estar también implicado en los mecanismos que conducen al síndrome de coagulación intravascular diseminada en la rata. El último modelo estudiado es el shock hipovolémico hemorrágico, en el cual la eficacia de los antagonistas probados no se ha demostrado. Es posible que su administración sólo sea beneficiosa en fases iniciales de la hemorragia, cuando el shock no se ha hecho todavía progresivo o no se han liberado otros mediadores. En resumen, puede decirse que el UR-12460 se ha mostrado activo, al menos parcialmente, en varios modelos de shock, reforzando la idea de la participación importante del PAF en estos procesos de tan diversa etiología. Sin embargo, el hecho de que este compuesto no tenga efecto sobre algunos de los marcadores del shock estudiados hace pensar que el futuro de un posible tratamiento del shock pasaría por la administración conjunta de diferentes sustancias, dirigidas cada una a los diferentes mediadores del shock que, además del PAF, intervienen en mayor o menor grado en su etiopatogenia.
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Bibliographical Information:

Advisor:Manuel Merlos Roca

School:Universitat Autónoma de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:449 departament de farmacologia i terapeutica

ISBN:

Date of Publication:07/03/1997

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