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Estudio de los mecanismos de mutagénesis y potencia mutagénica de quinolonas

by González Cabeza, José Guillermo

Abstract (Summary)
Dada la importancia clínica de las quinolonas en el control de enfermedades infecciosas y las posibles implicaciones que puede tener el hecho de que estas moléculas sean agentes mutagénicos en bacterias, el presente estudio se ha centrado en profundizar en los mecanismos de mutagénesis, utilizando la ciprofloxacina como molécula modelo, y en determinar el potencial mutagénico de quinolonas de actual uso clínico. En lo que se refiere a los mecanismos de mutagénesis, se ha demostrado que para la mutagénesis inducida por ciprofloxacina, se requiere que las bacterias posean un sistema de reparación de escisión de nucleótidos (NER) funcional, descartándose que el operón moa, el cual codifica genes de biosíntesis de cofactores de molibdeno tenga algún papel en dicha mutagénesis. Estos resultados corroboran estudios anteriores, los cuales sugerían la participación del sistema NER en dicha mutagénesis, e indican que probablemente otros genes deleccionados en las cepas de ensayo de S. enterica Typhimurium TA104 y TA2659 distintos del uvrB, no deben tener un papel importante en la mutagénesis mediada por las quinolonas. Por otra parte, se ha demostrado que la ciprofloxacina puede generar alguna especie reactiva de oxígeno, probablemente el anión superóxido (O2-) y/o oxígeno singlete produciendo daño oxidativo, el cual no debe de ser preferentemente la lesión 8-oxoG. El conjunto de estos resultados indica que las quinolonas deben de producir diferentes tipos de lesiones en el DNA de las células bacterianas. Así, la interacción de la molécula de quinolona con el complejo DNA DNA girasa debe generar un tipo de distorsión análoga a un enlace intercatenario, dando lugar a una lesión premutagénica. Dicha lesión puede ser procesada por el sistema NER y convertirse en una lesión mutagénica sobre la cual actuaría una DNA polimerasa tendente al error, análoga a MucAB y que introduciría una mutación. Este mecanismo de mutagénesis debe ser común a este tipo de moléculas. Por otra parte, los resultados obtenidos en mutantes soxRS indican que esta familia de compuestos también introducen lesiones oxidativas, las cuales deben de ser más relevantes en aquellas moléculas descritas como fototóxicas, como clinafloxacina, lomefloxacina y otras. Finalmente, y utilizando ensayos de retromutación en E. coli y S. enterica Typhimurium, se ha demostrado que las quinolonas de cuarta generación clinafloxacina, trovafloxacina y gemifloxacina son las que presentan mayor actividad mutagénica, mientras que levofloxacina y moxifloxacina son las que producen un menor número de revertientes en ambos sistemas de ensayo. El potencial mutagénico de cada quinolona debe de estar relacionado con su estructura molecular, permeabilidad de la bacteria y acumulación de las quinolonas. Así, se relaciona la baja capacidad de mutagénesis de la moxifloxacina en ambos ensayos con la presencia de un grupo metoxi en posición C-8, mientras que la ciprofloxacina es detectada como una molécula de elevada capacidad mutagénica en E. coli WP2 / pKM101 y de baja actividad en S. enterica Serov. Typhimurium. Es de señalar que la mutagénesis estudiada se manifiesta a dosis de quinolonas inferiores a la CMI de cada molécula en las cepas de ensayo. En atención a estos resultados se discute las posibles implicaciones de la exposición de las poblaciones de patógenos a bajas dosis de quinolonas y se propone este tipo de estudio como clave para el desarrollo de nuevas moléculas de esta familia de antimicrobianos, los cuales deberían presentar una mejor actividad antibacteriana junto a una baja capacidad de introducir mutaciones.
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Bibliographical Information:

Advisor:Llagostera, Montserrat

School:Universitat Autónoma de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:409 departament de genetica i microbiologia

ISBN:

Date of Publication:10/08/2004

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