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Estudio de las asociaciones moleculares y la función del receptor linfocitario CD6

by Gimferrer Miguel, Idoia

Abstract (Summary)
RESUMEN Los linfocitos T (LT) son activados cuando reconocen a través de su TCR el péptido antigénico presentado por el MHC. Esta es la primera señal y ha de ser amplificada para una correcta activación de los LT. Esta amplificación es realizada por parejas ligando-receptor con función co-estimuladora, como B7-CD28, que dan la llamada segunda señal. La zona de contacto entre el LT y la célula presentadota (APC) se denominada sinapsis inmunitaria (SI), y las moléculas accesorias y de señalización se van reorganizando formando una estructura denominada Complejo Supramolecular de Asociación o SMAC. CD6 pertenece a la superfamilia de receptores con dominios ricos en cisteínas tipo Scavenger (SRCR, Scavenger Receptors Cistein Rich). Tradicionalmente ha sido descrito como un receptor con función co-estimuladora pero el mecanismo por el que realiza esta función no es conocido. Este trabajo de tesis doctoral pretende ampliar los escasos conocimientos existentes sobre esta proteína. 1. Estudio de posibles asociaciones de CD6 con otros receptores linfocitarios: Mediante estudios bioquímicos (co-inmunoprecipitación) y de biología celular (FRET y modulación) hemos detectado la asociación física de CD6 a CD5 y al complejo CD3/TCR y proponemos una posible asociación a otras dos moléculas con función de adhesión como son CD44 e ICAM-3. 2. Implicación de CD6 y CD5 en los procesos de activación linfocitaria: Los receptores CD5 y CD6, así como el ligando de CD6 (ALCAM), son reclutados a la zona central de la SI. También describimos el reclutamiento de CD6 a los rafts. La presencia de la proteína recombinante soluble (rs) CD6 (rsCD6), a diferencia de rsCD5, produjo una inhibición de la proporción de SI madura. En estudios de proliferación de PBLs con diferentes estímulos también tanto rsCD6 como rsCD5 demostraron capacidad inhibitoria de forma dosis dependiente de ciertos estímulos. Por tanto la interacción de CD5 y CD6 a sus respectivos ligandos es importante para la correcta activación de los LT, demostrando estas proteínas tener capacidad inmunomoduladora. 3. Posibles asociaciones realizadas por la región citoplasmática de CD6: Mediante ensayos de doble híbrido detectamos la asociación de la región más C-terminal de CD6 a la proteína adaptadora syntenin-1. Syntenin-1 contiene una zona N-terminal seguida de dos dominios PDZ en tándem y fue descrita por primera vez por su interacción con syndecan. Nuestros resultados demostraron que en la interacción CD6-syntenin-1 participan los dos dominios PDZ de syntenin-1 así como los aa más C-terminales de CD6. También esta interacción la demostramos en PBLs humanas así como el acúmulo de syntenin-1 en la zona central de la SI. CONCLUSIONES 1- CD6 está físicamente asociado a CD5, lo cual sugiere que estos dos receptores pueden formar una unidad funcional compartiendo señales similares o complementarias. 2- CD6 está físicamente asociado al complejo CD3/TCR de forma independiente a CD5. Esta asociación convierte a CD6 en un co-receptor de este complejo y lo capacita para modular las señales mediadas por él. 3- CD6 y su ligando se acumulan en la zona central de la SI co-localizando con CD5 y el complejo CD3/TCR. Esta localización está de acuerdo con su capacidad potencial de modular la activación linfocitaria. 4- La región intracelular de CD6 interacciona con syntenin-1, una proteína con dominios PDZ. La demostración de la presencia de syntenin-1 en la zona central de la SI sugiere que esta proteína funciona como una proteína adaptadora permitiendo la unión de CD6 al citoesqueleto o a proteínas señalizadoras durante la formación y/o maduración de la SI. 5- La forma recombinante soluble CD6 (rsCD6) ha demostrado tener capacidad inmunomoduladora. Esto demuestra la relevancia de las interacciones mediadas por este receptor en los procesos de activación linfocitaria y plantea la su posible utilidad terapéutica.
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Bibliographical Information:

Advisor:Lozano Soto, Francisco

School:Universitat de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:biologia cel·lular i anatomia patològica

ISBN:

Date of Publication:12/17/2004

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