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Estudio farmacocinético de análogos de la somatostatina

by Cendrós Carreras, Josep Maria

Abstract (Summary)
RESUMEN: El principio activo sometido a estudio es la lanreótida. La lanreótida es un análogo sintético de la somatostatina compuesto por ocho aminoácidos, el cual, se une preferentemente a los receptores pituitarios de la somatostatina para inhibir la secreción de la hormona del crecimiento. Las principales indicaciones clínicas de la lanreótida son el tratamiento de la acromegalia y los tumores neuroendocrinos gastrointestinales, y en la mejora de los síntomas asociados con el síndrome carcinoide. El objetivo principal es establecer un modelo farmacocinético de escalado entre especies para la lanreótida que permita predecir el comportamiento farmacocinético de la lanreótida en el hombre tras la administración de dicho fármaco en distintas especies animales, utilizando la aproximación poblacional. En primer lugar se han puesto a punto cuatro metódicas analíticas mediante radioinmunoensayo, que permiten cuantificar con aceptable exactitud y precisión (±15%) la lanreótida en distintas matrices biológicas (suero de rata, suero de perro, plasma de cerdo y en suero y plasma humano), estableciendo el límite de cuantificación de 0.078 ng/ml. Seguidamente, se han realizado diferentes estudios farmacocinéticos que han permitido describir el comportamiento farmacocinético de la lanreótida tras la administración de una solución de fármaco por vía extravasal (sc e im) e intravenosa en la rata, el perro, el cerdo y el hombre, utilizando la aproximación poblacional. El modelo que mejor describe el comportamiento farmacocinético de la lanreótida en las tres especies animales y en el hombre, es el modelo de tres compartimentos abiertos con absorción y eliminación de primer orden. Se ha demostrado linealidad farmacocinética en el intervalo de dosis de 80 a 200 µg/kg en las especies donde se ha ensayado más de un nivel de dosis (rata y perro), observándose tendencia a la no linealidad al administrar la dosis de 2000 µg/kg. Finalmente, la lanreótida, al igual que otros péptidos pequeños, ha sido encontrada apropiada para el escalado entre especies de los parámetros farmacocinéticos mediante la alometría simple, aplicando la aproximación poblacional a datos provenientes de tres especies animales (rata, perro y cerdo). Los exponentes alométricos obtenidos (0.81 para el CL y 0.90 para el Vss) se encuentran dentro del ámbito de valores fisiológicos esperados (0.75 y 1.0, respectivamente), y son consistentes con los calculados para otros péptidos. Además, se ha comprobado que, al igual que otros fármacos proteicos, al obtener un exponente alométrico en el CL comprendido entre 0.7 y 1, no es necesario aplicar factores de corrección (MLP o peso del cerebro). Este estudio ha demostrado la aplicabilidad del escalado entre especies para la predicción de la farmacocinética en el hombre para un fármaco proteico, obteniendo unos parámetros predichos en el hombre por alometría comprendidos dentro del intervalo de ± 2 veces el valor observado (1.9 y 0.9 veces para el CL y el Vss, respectivamente). Estas diferencias pueden ser atribuidas a múltiples factores (distintos mecanismos de aclaramiento entre especies, diferentes esquemas y dosis utilizadas en cada especie, etc). También se ha demostrado que es factible obtener unas predicciones alométricas razonables de la farmacocinética de la lanreótida en el hombre, cuando se analizan los datos provenientes de solo dos especies animales comúnmente utilizadas durante la fase preclínica (rata y perro). Este estudio ha permitido demostrar que el análisis poblacional es una herramienta fundamental durante el desarrollo de un fármaco ya que puede aportar información básica durante la selección de la primera dosis en el hombre.
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Bibliographical Information:

Advisor:Domènech Berrozpe, Josep; Obach Vidal, Rosendo

School:Universitat de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:farmàcia i tecnologia farmacèutica

ISBN:

Date of Publication:12/17/2006

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