Estudio de la inestabilidad de repeticiones de trinucleótidos asociadas a enfermedades genéticas humanas

by Fernández López, Laura

La expansión de repeticiones de trinucleótidos es la base molecular de algunas enfermedades genéticas hereditarias, como la distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y el síndrome del X frágil (FXS). Los alelos expandidos asociados a enfermedades son inestables tanto en la línea somática como en la germinal, con una clara tendencia hacia las expansiones. La tasa de expansiones está directamente relacionada con el tamaño del alelo expandido y con la edad del individuo. Muchos factores genéticos pueden afectar a la inestabilidad de repeticiones de trinucleótidos, pero también factores ambientales podrían modular esta inestabilidad. Para investigar el efecto de factores ambientales en la inestabilidad de repeticiones de trinucleótidos, estudiamos: - El efecto de la MMC en la inestabilidad de las secuencias (CTG)n y (CGG)n endógenas, asociadas a la DM1 y al FXS, respectivamente, en líneas celulares deficientes y no deficientes en el sistema de reparación de falsos apareamientos (MMR), con un número normal de repeticiones. - El efecto de la MMC en la inestabilidad de las repeticiones (CTG)n en alelos normales y patogénicos en líneas celulares linfoblastoides derivadas de pacientes DM1 a lo largo del tiempo. Vimos que la MMC induce inestabilidad en secuencias cortas de repeticiones de trinucleótidos en la línea celular SW480, por un mecanismo en trans independiente de MMR, y en la línea HCT116, en menor grado, por un mecanismo dependiente de la deficiencia en hMLH1. También vimos que la MMC promueve la inestabilidad en secuencias cortas de líneas celulares linfoblastoides derivadas de pacientes, y que acelera el proceso de expansión de las repeticiones CTG en alelos patogénicos. Esta tesis es la primera demostración de inducción por mutágenos de inestabilidad de repeticiones de trinucleótidos asociadas a enfermedades genéticas humanas.