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Epidemiologia Molecular do Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 (HIV-1) em Municípios do Interior do Estado do Rio de Janeiro, com Ênfase nas Cidades de Miracema, Santo Antonio de Pádua e Saquarema, 2001 a 2006.

by Araujo Eyer-Silva, Walter de

Abstract (Summary)
Embora conserve um perfil epidemiológico predominantemente associado aos grandes centros urbanos do país,a epidemia de Aids vem se expandindo em direção aos pequenos municípios e ao interior do Brasil. Adisseminação da epidemia em direção a esses locais trará consigo enormes desafios de ordem médica, social elogística. Embora os dados epidemiológicos do Ministério da Saúde apontem para a interiorização da epidemiade Aids no Brasil, muito pouco se sabe sobre suas características clínicas, epidemiológicas e virológicas. Tendocomo alvo, sobretudo, os genes do envelope e da polimerase, buscamos, no conjunto de estudos que compõemesta tese, extrair das seqüências de HIV-1 informações nucleotídicas que nos permitam começar a caracterizara diversidade genética, a epidemiologia molecular e o perfil de resistência genotípica aos fármacos antiretroviraisno interior do estado do Rio de Janeiro. Não sendo possível nos deter detalhadamente em todas ascidades do interior do estado, concentramos nossa lupa de investigação em três cidades escolhidas comoamostragem de conveniência: Miracema e Santo Antonio de Pádua, no noroeste fluminense, e Saquarema, naCosta do Sol. Destas casuísticas, poderemos talvez extrair informações que sejam úteis à compreensão deaspectos importantes da interiorização da epidemia de Aids no estado do Rio de Janeiro e no país. Entre julhode 1999 e maio de 2006, um total de 208 pacientes adultos recebeu atenção médica nos programas municipaisde HIV-1/Aids das três cidades. Obtivemos um perfil de epidemia heterossexual, com uma razão de sexoshomem-mulher de 1,1. Quase 60% dos pacientes iniciaram acompanhamento em estágios avançados deinfecção pelo HIV-1, o que sugere a existência de um grande reservatório de casos não diagnosticados nacomunidade. O sexo masculino e a idade mais avançada mostraram-se variáveis independentemente associadasa um diagnóstico de estágio clínico definidor de Aids quando da apresentação. Mais de 90% dos casos eram depessoas residentes nas cidades em estudo, o que demonstra uma grande demanda local por serviços deaconselhamento, testagem e tratamento da infecção pelo HIV-1 e suas complicações. Dessa forma, acreditamosque o estabelecimento do maior número possível de programas municipais de HIV-1/Aids será parteimportante da luta contra a interiorização da epidemia no Brasil. Registramos ainda uma baixa freqüência decircuncisão masculina, um importante determinante da transmissão heterossexual do HIV-1. Cerca de umquarto da casuística referiu uso prévio de cocaína inalada. Nas duas cidades do noroeste do estado, registramosque 14,5% dos pacientes em estágio C do CDC desenvolveram meningoencefalite por Cryptococcusneoformans. Para as análises de epidemiologia molecular, tivemos ainda oportunidade de estudar casosisolados de outros 26 municípios não metropolitanos do estado. Geramos seqüências de HIV-1 de amostrascolhidas de um total de 221 pacientes e registramos a ocorrência dos subtipos B em 190 (86%), F1 em 14(6,3%), CRF02_AG em duas (0,9%), D em duas (0,9%), além de variantes recombinantes intersubtipo comregiões representativas dos subtipos B e F1 em 13 (5,9%) amostras. Embora os subtipos B e F1 sejam os maisprevalentes no sudeste do Brasil, as variantes D e CRF02_AG haviam sido até então descritas apenas em casosisolados na capital fluminense. Apresentamos ainda a primeira evidência molecular de transmissão autóctonedo subtipo CRF02_AG no Brasil. A análise filogenética das seqüências do subtipo D, estudada em conjuntocom outras seqüências deste subtipo identificadas em nosso laboratório, demonstrou que as seqüênciasautóctones brasileiras guardam grande similaridade genética com seqüências deste subtipo descritas ao longoda década de 1980 na África do Sul, um país onde esta variante ocorre apenas em casos isolados. Nossosresultados sugerem a introdução bem sucedida desta variante no sudeste brasileiro a partir do efeito fundadorde uma seqüência ancestral de provável origem sul-africana. Observamos na casuística de Saquarema apresença de uma variante BF1 cujo genoma completo forma, em conjunto com outras três seqüências oriundas de diferentes estudos em curso em nosso laboratório, um cluster candidato a um novo CRF_BF brasileiro. Osestudos de eficácia dos esquemas anti-retrovirais mostraram que 70% dos pacientes em tratamento quando dacoleta da amostra estavam com a carga viral plasmática abaixo do limite de detecção. Os estudos deprevalência de resistência genotípica aos fármacos inibidores da transcriptase reversa e da protease, conduzidoscom seqüências geradas do compartimento proviral, mostraram um caso (1,2%) de resistência primária entre 84pacientes virgens de tratamento. Entre aqueles que estavam em uso de esquemas anti-retrovirais quando dacoleta, 31,1% apresentavam diminuição da sensibilidade a algum agente anti-retroviral. Apenas cinco casos dediminuição da sensibilidade aos inibidores da protease foram registrados em toda a casuística. A baixaprevalência de resistência anti-retroviral nestas comunidades pouco privilegiadas economicamente, porém comamplo acesso às medicações componentes dos esquemas terapêuticos, contribui para o debate sobre aconveniência de acesso universal da terapia anti-retroviral em países do terceiro mundo. Nossos dadossustentam que, por mais complexos que sejam os esquemas de tratamento, comunidades menos favorecidaseconomicamente não devem deixar de se beneficiar da terapia anti-retroviral e que não há evidências de queestejam mais propensas a emergência e disseminação de variantes resistentes às drogas. As reconstruçõesfilogenéticas mostraram perfis polifiléticos, sugestivos de múltiplas introduções virais nas cidades estudadas.Mostraram ainda a ocorrência de clusters monofiléticos de seqüências que guardam grande similaridadegenética entre si e que foram geradas de amostras de pacientes que provavelmente tomaram parte na mesmacadeia de transmissão viral. Análises de regressão logística identificaram que ter sempre residido na cidade emestudo e ter uma relação epidemiológica conhecida com algum outro componente da casuística são variáveisindependentemente associadas a ser um paciente cuja amostra gerou seqüências que se abrigaram em algumcluster monofilético. A alta freqüência seqüências que vieram a se agrupar em algum cluster monofiléticosugere a existência de redes de interação sexual nas comunidades e é um indicativo de que múltiplas novasinfecções estão ocorrendo em um intervalo de tempo relativamente curto. Este perfil molecular é sugestivo dealta incidência e chama a atenção para a necessidade urgente de se conduzir estudos de prevalência naspequenas cidades do interior do Brasil. Análises de coalescência sugerem que os ancestrais comuns maisrecentes que desencadearam as duas cadeias de transmissão que resultaram nos dois maiores clusters deMiracema já estavam em circulação no início da década de 1990. A demonstração de que a disseminaçãodessas variantes fundadoras já estava em curso em uma época em que pouco ou nada se falava sobre ainteriorização da epidemia no Brasil pode ter importantes implicações de saúde pública. Ao compararmos osclusters monofiléticos dos dois municípios vizinhos de Miracema e Santo Antonio de Pádua observamos a totalindependência dessas redes de transmissão. Os resultados sugerem que cada uma dessas cidades experimentoua introdução independente, com subseqüente disseminação, de diferentes linhagens de subtipo B, em umpadrão que não é indicativo de redes de transmissão comprometendo toda a sub-região noroeste fluminense,mas sim de múltiplas micro-epidemias difusamente distribuídas e desenrolando-se em ambiente municipal. Asreconstruções filogenéticas dos genes do envelope e da polimerase produziram resultados em todo similares,demonstrando que, apesar de ser uma região genômica extremamente conservada, a crescente disponibilidadede seqüências de polimerase geradas para fins de estudos de resistência genotípica pode encontraraplicabilidade adicional para estudos de cunho epidemiológico.
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Bibliographical Information:

Advisor:Mariza Goncalves Morgado

School:Faculdades Oswaldo Cruz

School Location:Brazil

Source Type:Master's Thesis

Keywords: Síndrome de Imunodeficiência Adquirida Anti-Retrovirais Epidemiologia Molecular BIOLOGIA MOLECULAR

ISBN:

Date of Publication:06/25/2007

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