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Envolvimento de óxido nítrico, prostaglandinas e fator de necrose tumoral no desenvolvimento de implantes endometriais ectópicos (peritoneais) e suas repercussões sobre a dor e infertilidade em ratas

by Chagas Medeiros, Francisco das

Abstract (Summary)
Endometriose é uma doença caracterizada pela presença de glândulas e estroma endometriais for a da cavidade uterina e do miométrio. Clinicamente pode causar tumores, dor (dor pélvica crônica, dispareunia e dismenorréia) e infertilidade. Evidências correntes indicam que as células endometriais ectópicas durante a menstruação (menstruação retrógrada) jogadas a cavidade peritoneal em mulheres com endometriose, implantam e proliferam ectópicamente no peritônio e em outros órgãos, uma ação que está associada com a mobilização de células do sistema imune para a cavidade peritoneal e com uma profunda resposta imune e local. Um aumento na quantidade do líquido peritoneal é um achado característico na endometriose e está associado com a presença aumentada de células imunes como os macrófagos assim como um sem numero de substancias solúveis derivadas daqueles macrófagos como prostaglandinas, interleucinas, TNF, fatores de crescimento e espécies reativas de oxigênio. É provável por isso que novas medicações para essa doença evoluam no futuro próximo, para isso devem-se elucidar os mecanismos de todas essas substâncias na patogênese da endometriose. Os objetivos desse trabalho são verificar: (i) os efeitos de drogas inibidoras seletivas da enzima ciclooxigenase tipo 1 (COX-1) responsável pelos eventos fisiológicos do organismo e pela induzida COX-2, envolvida nos processos inflamatórios; (ii) os efeitos do L-NAME, um antagonista competitivo do óxido nítrico assim como a atividade da NO-sintase avaliada pelo ensaio da citrulina marcada (3H-labelled citrulline from labelled L-arginine) e (iii) os efeitos da drogas moduladoras de TNF-alfa (Talidomida e pentoxifilina) sobre o desenvolvimento da endometriose experimental e suas repercussões sobre a dor e a fertilidade em ratas. Endometriose experimental foi desenvolvida em ratas Wistar e os animais foram divididos em grupos testes. O tratamento foi dado do 5o ao 15o dia da indução da endometriose para verificar os efeitos sobre o crescimento dos endometriomas avaliados pelo peso úmido e histopatologia e agudamente 30 minutos antes do estímulo nociceptivo para avaliar a dor (contorções abdominais) e a fertilidade investigada pela percentagem de ratas grávidas e pelo numero de embriões por corno uterino. Aspirina (30mg/kg - um inibidor de seletividade intermediária entre as COXs); piroxicam (1mg/kg) e indometacina (2mg/kg), um inibidor seletivo específico da COX-1 e nabumetona (5 e 15mg/kg) e meloxicam (0,4mg/kg) inibidor seletivo relativo da COX-2 foram usados por via oral. Todos os tratamentos realizados diminuíram significativamente a dor quando avaliadas pelo teste de contorções. A média dos pesos úmidos dos endometriomas (g%) são mostrados (Controle endometriose: 0,595±0,085; Aspirina: 0,122±0,019; piroxicam: 0,766±0,35; indometacina: 2,05±0,96 e para Nabumetona 5mg: 0,52± 0,032; Nabumetona 15mg: 0,135±0,03 e meloxicam: 0,387±0,04). Com relação à fertilidade, a percentagem de ratas grávidas foi: Controle endometriose, 40%; controle intacto, 100%; Falso-operado, 100%; Indometacina, Zero%; meloxicam, 60%; Aspirina, 60% e Nabumetona 5 e 15, 50 e 58% respectivamente. Os tratamentos com Aspirina e Nabumetona diminuíram significativamente o desenvolvimento dos endometriomas assim como contribuíram para o alivio da dor e incrementaram a fertilidade. Estes resultados sugerem o papel da COX-1 e -2 na fisiopatologia da dor relacionada a endometriose assim como a infertilidade e o crescimento dos endometriomas. A atividade da sintase de óxido nítrico realizada através da citrulina marcada dada em pmol de citrullina/mgxproteína/min é expressa nos endometriomas. A iNOS no 5o dia: 1,94+0,5; 10o dia: 2,46±0,2 e no dia 15: 1,17±0,3 assim como com a cNOS que diminui de forma tempo-dependente (5º dia: 2,48±0,7; 10º dia: 1,8±0,19; e dia 15: 0,78±0,3). Essa diminuição da atividade da cNOS é provavelmente devida a descamação endometrial que ocorre normalmente com a evolução da doença assim como devida a fibrose que circunda os endometriomas e o aumento da iNOS pelo processo inflamatório peritoneal encontrado na endometriose. O uso do L-NAME também fez diminuir os pesos úmidos dos endometriomas assim como melhorou a fertilidade e aliviou a dor de forma dose-dependente. A Pentoxifilina (30mg/Kg/day) administrada entre o 5º e o 14º dia da indução da endometriose foi efetiva na diminuição da expressão da sintase de óxido nítrico, ambas constitutiva como induzida. Os resultados desse estudo sugerem o envolvimento do óxido nítrico no desenvolvimento da endometriose experimental assim como nas suas repercussões: dor e infertilidade. Os níveis peritoneais de TNF-alfa em ratas intactas foram de 28,95±1,18ng/ml. Os níveis de TNF-alfa aumentaram no líquido peritoneal de ratas endometrióticas de forma tempo dependente. Drogas que modulam o TNF foram efetivas em reduzir o crescimento de endometriomas experimentais: Controle: 0,595±0,085g%; pentoxifilina (30 mg/Kg): 0,06±0,008g%; talidomida (5mg/Kg): 0,20±0,049g% e dexametasona (0,2mg/Kg): 0,145±0,02g%. Essas drogas também aliviaram a dor e incrementaram a fertilidade. Esses resultados sugerem o envolvimento do TNF na fisiopatologia da endometriose.
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Bibliographical Information:

Advisor:Ana Maria Sampaio Assreuy; Fernando de Queiroz Cunha; Francisco Valdeci de Almeida Ferreira; Ronaldo de Albuquerque Ribeiro

School:Universidade Federal do Ceará

School Location:Brazil

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Infertilidade Dor Talidomida

ISBN:

Date of Publication:02/03/2005

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