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Einfluss der lokalen Applikation von Wachstumsfaktoren aus einer biodegradierbaren Poly(D,L-Laktid)-Beschichtung von Biomaterialien auf die Frakturheilung

by Schmidmaier, Gerhard

Abstract (Summary)
Wachstumsfaktoren sind wichtige Steuerelemente des Knochenzellmetabolismus. Im Verlauf der Frakturheilung kommt es zur Ausschüttung von zahlreichen Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Botenstoffen im und um den Bereich des Frakturspalts, die systemisch oder lokal, endokrin, parakrin oder autokrin wirksam werden können. Für verschiedene Wachstumsfaktoren konnten in zahlreichen Studien osteoinduktive und die Frakturheilung positiv beeinflussende Wirkungen nachgewiesen werden. In vitro und in vivo Studien belegen, dass einige dieser Faktoren wie Insulin-like growth factor-I (IGF-I), Transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) und Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) einen stimulierenden Effekt auf osteo- und chondrogene Zellen aufweisen und somit die Knochenheilung stimulieren. Der genaue Wirkmechanismus dieses positiven Effektes der Wachstumsfaktoren und ihre Interaktion im Verlauf der Frakturheilung ist nicht bekannt. Die lokale Applikation der Faktoren für einen therapeutischen Einsatz bei der Frakturheilung stellte bisher jedoch ein Problem dar. Mit der entwickelten biodegradierbaren Poly(D,L-Laktid)-Beschichtung von Implantaten können eingearbeitete Wachstumsfaktoren kontrolliert und lokal direkt an der Fraktur freigesetzt werden. Das beschichtete Implantat dient dabei der Stabilisation der Fraktur und gleichzeitig als Wirkstoffträger. Die Beschichtung weist eine hohe mechanische Stabilität auf. Die eingearbeiteten Wachstumsfaktoren behalten ihre biologische Aktivität in der Beschichtung und werden kontrolliert lokal freigesetzt. Um den Effekt lokal applizierter Wachstumsfaktoren auf die Frakturheilung zu untersuchen, wurde ein standardisiertes geschlossenes Frakturmodell entwickelt, das der klinischen Situation möglichst nahe ist und reproduzierbar durchgeführt werden kann. Untersucht wurde der Effekt der Wachstumsfaktoren IGF-I, TGF-beta1 und BMP-2 und des Trägermaterials PDLLA sowie lokale und systemische unerwünschte Wirkungen. Die Ergebnisse zeigten einen signifikant grösseren stimulierenden Effekt von IGF-I auf die Frakturheilung im Vergleich zur TGF-beta1 Applikation. Die kombinierte Gabe beider Faktoren ergab einen signifikant grösseren Effekt auf die torsionale Stabilität und die Kallusreifung im Vergleich zur Einzelapplikation. Beide Faktoren scheinen einen synergistischen Effekt auf die Frakturheilung zu haben. Die lokale Applikation von BMP-2 beschleunigte ebenso, wie die lokale Freisetzung von IGF-I und TGF-beta1 die Frakturheilung signifikant. Deutliche Unterschiede zwischen IGF-I / TGF-beta1 und BMP-2 konnten nicht festgestellt werden.Allerdings zeigte sich bei der Verwendung von BMP-2 auch ausserhalb der Frakturzone eine grössere Mineralisation der Kortikalis, die bei IGF-I / TGF-beta1 nicht zu beobachten ist. Auch im Grosstiermodell bestätigte sich die Wirksamkeit dieser bioaktiven Oberflächen-beschichtung auf die Osteotomieheilung. Die PDLLA-Beschichtung alleine, ohne eingearbeitete Wachstumsfaktoren, zeigte bereits einen positiven Effekt auf die Frakturheilung. Die Untersuchungen belegen, dass die lokale Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus einer biodegradierbaren PDLLA-Beschichtung von Implantaten die Frakturheilung signifikant beschleunigt, wobei keine unerwünschten lokalen oder systemischen Wirkungen beobachtet werden konnten. Bei dem Vergleich lokaler (durch Wachstumsfaktoren) mit systemischer Stimulationsmöglichkeit (durch Wachstumshormon) der Frakturheilung lässt sich zusammenfassend feststellen, dass die kombinierte Anwendung beider Stimulationsmöglichkeiten zu keiner weiteren Steigerung der Heilungsvorgänge führte. Weitere Untersuchungen wurden hinsichtlich der genauen Rolle und Interaktion der Wachstumsfaktoren durchgeführt. Vor allem die Frühphase scheint hierbei eine entscheidende Rolle bei der Frakturheilung einzunehmen. Es zeigte sich hierbei eine deutliche Stimulation der Osteoblastendifferenzierung mit einer Erhöhung der Kollagen-1 Produktion in vitro sowie eine Steigerung der Proliferationsrate und Angiogenese mit einem schnelleren Ablauf der Phasen der Frakturheilung in vivo durch lokal appliziertes IGF-I und TGF-beta1. Weitere Anwendungen der entwickelten Beschichtungstechnologie stellen die lokale Applikation von Wachstumsfaktoren von beschichteten PDLLA-Cages bei der intervertebralen Spondylodese sowie die lokale Applikation von Antibiotika aus einer PDLLA-Beschichtung von Implantaten zur Prophylaxe der Implantat-assoziierten Osteomyelitis dar.Basierend auf diesen Ergebnissen steht der Einsatz PDLLA-Gentamicin beschichteter intramedullärer Tibianägel kurz vor der klinischen Anwendung.Eine Zulassung durch die entsprechenden Behörden ist erfolgt.Die klinische Anwendung Wachstumsfaktoren-beschichteter Implantate ist bereits in der Vorbereitung.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Medizin Wachstumsfaktoren Medizin

ISBN:

Date of Publication:02/19/2004

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