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Effet de l'inhibition chronique de la synthèse du monoxyde d'azote sur la pression artérielle et l'apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux chez le rat Harlan Sprague-Dawley

by Therrien, Frédérick

Abstract (Summary)
L’hypertension et le déclin de la fonction rénale observés en insuffisance rénale sont associés à une diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO) et à une augmentation de la formation d’angiotensine II (AngII). L’objectif de notre première étude est d’évaluer les altérations cardiovasculaires et rénales causées par l’inhibition chronique de la synthèse du NO chez le rat Harlan Sprague-Dawley (Hsd : SD) ainsi que le rôle de l’AngII. La synthèse du NO est inhibée par l’administration d’un analogue de la L-arginine, le L-NAME (100 mg/kg/jour), administré dans l’eau à boire pendant 3 semaines. Le rôle de l’AngII est évalué à l’aide d’un antagoniste des récepteurs AT1 de l’AngII, le losartan (20 mg/kg/jour). À la fin de l’étude, les rats L-NAME ont une pression artérielle systolique (PAS) élevée par rapport aux animaux témoins. Ils présentent une augmentation de la créatinine sérique et de la protéinurie indiquant une atténuation importante de la fonction rénale. Les dommages rénaux sont caractérisés par de l’ischémie glomérulaire, de l’atrophie tubulaire et de la prolifération myointimale. Les animaux L-NAME présentent une augmentation de l’expression de l’ET-1 et du TGF-? dans les vaisseaux et les reins. On observe également une augmentation des taux d’anion superoxide (•O2-), une espèce réactive de l’oxygène (ROS), dans la paroi des vaisseaux. Le traitement avec le losartan freine l’élévation de la PAS, atténue l’élévation de la créatinine sérique et de la protéinurie. Le losartan prévient également les dommages glomérulaires, tubulaires et vasculaires observés dans le rein. En plus, le losartan normalise l’expression vasculaire et rénale de l’ET-1 et du TGF-? ainsi que le taux des ROS dans l’aorte thoracique.

Afin de déterminer le rôle de l’ET-1, du TGF-?1 et des ROS chez le rat Harlan traité au L-NAME, nous avons administré un antagoniste des récepteurs ETA de l’ET-1 (LU135252), un anticorps monoclonal neutralisant le TGF-? (1D11) et un antioxydant (acide lipoïque). L’effet de ces traitements sur la PAS, la créatinine sérique, la protéinurie et les dommages cardiovasculaires et rénaux est évalué après 3 semaines. Malgré l’augmentation au niveau vasculaire et rénale de l’expression de l’ET-1, du TGF-? et des ROS chez les animaux L-NAME, le blocage individuel de chacun de ces facteurs avec soit le LU135252, l’anticorps 1D11 ou l’acide lipoïque n’a eu aucun effet sur l’élévation de la PAS, de la créatinine sérique, de la protéinurie et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux. Dans une deuxième étude, nous avons évalué l’influence du degré d’inhibition de la synthèse du NO sur le développement de l’hypertension et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux chez le rat Hsd : SD et l’implication de l’AngII. L’inhibition de la synthèse du NO est obtenue par le traitement au L-NAME à différentes doses (100, 30 et 5 mg/kg/jour). Le rôle de l’AngII est évalué à l’aide du losartan (20 mg/kg/jour). L’effet de ces traitements sur le taux urinaire de nitrates/nitrites, la PAS, la créatinine sérique, la protéinurie et les dommages histologiques vasculaires et rénaux est évalué après 3, 4 et 12 semaines. Les différentes doses de L-NAME diminuent les taux urinaires de nitrates/nitrites de 95%, 91% et 80% comparativement aux animaux contrôles. Le L-NAME aux doses de 100mg et 30mg/kg/jour augmente la PAS (p<0.01), la créatinine sérique et la protéinurie en 3-4 semaines. Ces animaux présentent des lésions ischémiques rénales associées à des dommages vasculaires sévères dont de la prolifération myointimale. Par contre, à la dose de 5mg/kg/jour de L-NAME, l’hypertension se développe de façon modérée et les dommages cardiovasculaires et rénaux apparaissent tardivement à 12 semaines. Le traitement avec le losartan atténue l’augmentation de la PAS, de la créatinine sérique, de la protéinurie et des dommages cardiovasculaires et rénaux aux différentes doses de L-NAME.

En conclusion, mes travaux démontrent l’importance du NO dans le maintien de la fonction endothéliale. En effet, l’inhibition chronique de la synthèse du NO chez le rat Hsd : SD cause une hypertension sévère et des dommages cardiovasculaires et rénaux majeurs qui dépendent du degré d’inhibition. Ces effets pathophysiologiques sont causés, en partie, par l’action accrue de l’AngII qui peut moduler, entre autres, la production d’ET-1, du TGF-? et des ROS. Le blocage individuel de chacun de ces facteurs ne parvient cependant pas à freiner l’élévation de la PAS, le déclin de la fonction rénale et l’apparition des dommages cardiovasculaires et rénaux lors de l’inhibition chronique de la synthèse du NO à forte dose (100 mg/kg/jour). Finalement, ces résultats démontrent une relation étroite entre l’AngII et le NO dans la pathogenèse de l’hypertension et des dommages cardiovasculaires et rénaux.

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Bibliographical Information:

Advisor:Larivière, Richard

School:Université Laval

School Location:Canada - Quebec / Québec

Source Type:Master's Thesis

Keywords:médecine

ISBN:

Date of Publication:11/01/2005

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