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Efeitos dos cisteinil-leucotrienos sobre a produção de eosinófilos em cultura de medula óssea: ações diretas, mediação das ações da indometacina e da aspirina, e regulação da resposta à PGE2.

by de Souza, Tulio Queto

Abstract (Summary)
Os cisteinil-leucotrienos (CisLT) são importantes mediadores da asma, que induzem broncoconstrição, secreção de muco e efeitos regulatórios no infiltrado de populações leucocitárias, especialmente de eosinófilos. Um dos fatores envolvidos com a fisiopatologia da asma sensível, ou induzida, por aspirina (AIA), seria o aumento na produção de CisLT conseqüente ao desvio do ácido araquidônico (AA) para a via da 5-lipoxigenase (5-LO), na ausência de ciclooxigenase (COX) ativa.Como os inibidores de COX, aspirina e indometacina, aumentam a eosinopoiese dependente de interleucina-5 (IL-5) em cultura de medula óssea murina, nós avaliamos a participação dos CisLT no mecanismo de ação destes moduladores em cultura líquida de medula óssea. As culturas foram estabelecidas com medula óssea de camundongos BALB/c, C57BL/6 e deficientes do receptor de CisLT do tipo 1 (CysLT1R(-/-) em background BALB/c e C57BL/6) na presença de IL-5, por 7 dias. CisLTs (LTC4, LTD4 and LTE4) aumentaram a produção de eosinófilos (efeito máximo entre 10-7 e 10-8M). Estes efeitos foram comparáveis, tanto nos números de células, como na morfologia dos eosinófilos, aos obtidos com aspirina (10-8M) e indometacina (10-7M). O inibidor da proteína ativadora de 5-LO (FLAP), MK-886, bloqueou o efeito de ambas, aspirina e indometacina, mas não dos CisLT. Por outro lado, os antagonistas competitivos de CysLT1R, MK-571 e Montelukast, bloquearam os efeitos do LTD4, da indometacina e da aspirina. Todos os três agentes foram capazes de proteger eosinófilos em desenvolvimento da apoptose induzida por PGE2 (PGE2). As células da medula óssea de camundongos CysLT1R (-/-) não responderam ao LTD4, à indometacina e à aspirina. A capacidade dos inibidores de COX de proteger eosinófilos em desenvolvimento dos efeitos da PGE2 exógena, indicam que estas drogas atuam pela promoção da produção de CisLT, mais do que pelo bloqueio à sintese de PGE2. Além disso, o efeito citoprotetor é abolido se a medula óssea é incubada com inibidores de COX associados com o MK-886 e Montelukast. Em conjunto, estes resultados sugerem que, na presença dos inibidores de COX, CisLT são formados e promovem eosinopoiese atuando em CisLT1R. CisLT igualmente medeiam os efeitos citoprotetores dos inibidores de COX. O mecanismo de ação dos inibidores de COX na eosinopoiese murina é, portanto, basicamente semelhante ao mecanismo de desvio, um dos mecanismos envolvidos com a fisiopatologia da AIA.
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Bibliographical Information:

Advisor:Pedro Paulo Xavier Elsas; Maria Ignez Capella Gaspar Elsas

School:Faculdades Oswaldo Cruz

School Location:Brazil

Source Type:Master's Thesis

Keywords: Eosinófilos Medula Óssea IMUNOLOGIA

ISBN:

Date of Publication:05/31/2007

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