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Efecto del interferón beta en la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas: generación, caracterización y estudio de un modelo experimental de diabetes tipo 1

by Alba Molina, Aurora

Abstract (Summary)
Factores genéticos y ambientales son decisivos en la etiología de la diabetes tipo 1 (DT1). Los virus se han propuesto como un factor ambiental en el desarrollo de esta enfermedad y se han publicado algunas evidencias: incidencia estacional de la enfermedad, siendo más frecuente en otoño e invierno; la presencia de IgM específicas para algunos virus en el suero de pacientes de nuevo diagnóstico; la detección de IFNs de tipo 1 (citocinas antivirales) en páncreas de pacientes diabéticos, la presencia de RNA de enterovirus en el suero de pacientes diabéticos y datos de estudios en modelos animales experimentales. Nuestra hipótesis es que la expresión de la citocina antiviral IFN-beta en los islotes pancreáticos podría inducir una situación inflamatoria local que favorecería la pérdida de tolerancia inmunológica hacia las células beta y daría lugar a una diabetes autoinmune. El objetivo general del trabajo es estudiar el papel del IFN-beta en los fenómenos que conducen a la destrucción de las células beta pancreáticas en la DT1. Para determinar el papel del IFN-beta en el desarrollo de diabetes se han estudiado ratones transgénicos que expresan IFN-beta humano en las células beta pancreáticas.?Se han observado signos de autoinmunidad: hiperexpresión de MHC de clase I en los islotes, infiltración de estos por linfocitos T y B y transferencia de la enfermedad mediante linfocitos. La expresión de beta-2-microglobulina y algunas hormonas pancreáticas en el páncreas en el timo no se ven afectadas por la presencia de HuIFN-beta lo que sugiere que la enfermedad está causada por un efecto local del IFN-beta suficiente para romper la tolerancia periférica hacia las células beta. Hemos generado por primera vez ratones NOD (nonobese diabetic, modelo espontáneo de diabetes autoinmune) y NOR (nonobese resistant, homólogo resistente) que expresan IFN de tipo I en los islotes: estos animales desarrollan una diabetes autoinmune acelerada con una elevada incidencia de la enfermedad. El infiltrado de estos animales diabéticos presenta un elevado porcentaje de células NK que no se observa a nivel periférico en ganglios regionales pancreáticos o bazo. La depleción de este tipo celular implica una prevención de la diabetes acelerada, lo que indica un papel determinante de las células NK en el desarrollo de la enfermedad en este modelo transgénico. Los resultados obtenidos durante la realización de este estudio indican que la citocina anti-viral IFN-beta rompe la tolerancia periférica a las células beta, influencia la progresión de la insulitis y contribuye al desarrollo de autoinmunidad en ratones susceptibles y resistentes a la enfermedad, el background genético determina el momento de inicio clínico y la incidencia de la enfermedad. Estos datos, apoyan indirectamente el posible papel de los virus en la etiología de la DT1, como causantes de una situación inflamatoria mediada inicialmente por IFNs de tipo 1 en la que las células del sistema inmune reconocen señales de peligro de un tejido atacado, lo que puede desembocar en un proceso autoinmune que varia en función del fondo genético del individuo.
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Bibliographical Information:

Advisor:Vives-Pi, Marta

School:Universitat Autónoma de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:408 departament de biologia cel lular i fisiologia

ISBN:

Date of Publication:11/10/2005

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